198502. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-(szubsztituált foszfinil)-azetidinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 6,77 g (25 mmól) 2-klór-l-[3,4-bisz(acetil-oxi)fenilj'-acetofenon 75 ml száraz acetonnal készült oldatát egy ekvivalens, azaz 3,75 g (25 mmól) nátrium-jodiddal három órán át argon alatt forraljuk. A kivált nátrium-kloridot kiszűrjük, és az acetont vákuumban lepároljuk. A halványsárga olajos maradékot 20 ml 1,1,1-triklór-etánnal eldörzsöljük, így a kívánt terméket kristályos szilárd anyagként kapjuk. A szilárd anyagot kiszűrjük, vákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk, és 8,6 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga kristályos anyag formájában, amely 168—170 °C-on olvad. C) (2S/Z/)-[l-[[2-[3,4-Bisz(acetil-oxi)-fend]-2-oxo•etoxij-hidroxi foszfinil]-2-metíl4-oxo-3-azetidinil]-karbaminsav-terc-b utál -észter-monokálium-só 2,68 g (5,0 mmól) (3S/Z/)-2-nietil4-oxo-3-[[(l ,1 - -dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-l -azetidinilj-foszfonsav-metil-észter-tetrabutil-ammónium-só és két ekvivalens 2-jód-l-[3,4-bisz(acetil-oxi)-fenil]-acetofenon elegyét 25 ml 1,1,1-trildór-etánban három órán át forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a sötét maradékot 30 ml acetonitrilbcn oldjuk, majd az oldószert vákuumban ismét lepároljuk a triklór-etán nyomainak eltávolítására. A maradékot 75 ml vízben oldjuk és az oldat pH-ját kálium hidrogén-karbonát-oldattal 6,8-ra állítjuk. A vizes elegyet két alkalommal 75—75 ml éterrel mossuk a 2-jód-{3,4-bisz(acetil-oxi)-fenil]-etanon eltávolítására. A vizes clegyhez 100 ml K+ formában levő Dowex ioncserélő gyantát adunk és az elegyet egy éjszakán át keverjük. A gyantát kiszűrjük, vízzel mossuk és a vizes oldatot liofilizáljuk. A nyersterméket sárga szilárd anyag formájában kapjuk, amit CHP20P fordított fázisú gyantából készült oszlopon tisztítunk. Az anyagot acetonitril és víz gradiens elegyével eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, bepároljuk és liofilizáljuk, így 280 mg cím szerinti vegyületet kapunk. D) (2S/Z/)-[l-[[2-(3,4-Dihidroxi-fenil)-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszíinil]-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-karbaminsav-terc-butil-észter-monokálium-só 166 mg (0,30 mmól) (2S/Z/)-( 1 -[(2-[3,4-bisz(acet-i]-oxi)-fenil]-2-oxoetoxi]-hidroxi -foszfmil]-2-metil-4-oxo-3-azetidinil]-karbaininsav-terc-butil -észter-monokálium-só 10 ml vízzel készült oldatához 150 ekvivalens, azaz 3,5 g (45 mmól) ammonium-acetatot adunk és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet. A 18 órás keverés után 50 ml K+ formában levő Dowex ioncserélő gyantából készült oszlopon átengedjük, vízzel eluáljuk, és a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd liofilizáljuk. A 360 mg nyersterméket 50 ml CHP20P fordított fázisú gyantából készült oszlopon tisztítjuk, eluáláshoz acetonitril és víz tradiens elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, az acetonítrilt vákuumban lepároljuk és a vizes maradékot liofilizáljuk, így 118 mg cím-szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában. E) (2S/Z/)-(3-Amino-2-metil4-oxo-l -azetidinil)-fo6zfonsav-2-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-oxo-etil-észter-trifluor-acetát-só . 117 mg (0,25 mmól) (2S/Z/Kl-[(2-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfmil]-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-karbamirisav-terc-butil-észter monokálium-só 2,5 ml száraz diklór-metánnal készült szuszpenzíójához 100 pl anizolt adunk és az elegyet jégfürdőben argon alatt 0 °C-ra hűtjük. 1 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá és két órán át keverjük az elegyet. 5 ml száraz toluollal való hígítás után az oldószereket vákuumban, szobahőmérsékleten lepároljuk. A sárga olajos maradékot két alkalommal 10—10 ml hexánnal, majd két alkalommal 10—10 ml éterrel eldörzsoljük. A szilárd anyagot vákuumban szárítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. F) [2S-[2a,30(Z)]]-2-[[[l <2-Amino4-tiazolü)-[[2- -metil 4 -oxo -1 -[ [ 2 h(3 ,4 -dihidroxi -fenil)-2 -oxo-e toxi]-hidroxi-foszfonil]-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]-imino]-oxi]-2-metil-propánsav-difenil-metil-észter-kálium-só 117 mg (0,25 mmól) (Z)-2 amino-a-[[2-(difenü-metoxi)-l ,1 -dimetil-2-oxo-etoxi]-ímino]4-tiazolil-ecetsav és egy ekvivalens, azaz 34 mg (0,25 mmól) N-hidroxi-benzotríazol elegyét 1,5 ml száraz dímetil-formamidban oldjuk és ehhez az oldathoz egy ekvivalens N,N’-diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az elegyet argon alatt és szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Egy külön edényben 0,25 mmól (2/Z/)-(3- -amíno-2-metil4-oxo-l -azetidinil)-foszfonsav-2-(3,4- -dihidroxi-fenil)-2-oxo-etil-észter-trifluor-acetát-sót 0,75 ml dimetil-formamidban oldunk és három ekvivalens, azaz 134 pl (0,75 mmól) düzopropil-etil-amint adunk hozzá, és az elegyet az oldallánc észterének oldatához öntjük. A reakcióelegyet egy éjszakán át, azaz 18 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. A dimetil-formamidot vákuumban, 25 -0C-on eltávolítjuk, és a maradékot 157-os acetonitril/víz elegy 10 mi ében részlegesen oldjuk, majd az elegy pH-ját kálium-hidrogén-karbonát-oldattal 6,5-re állítjuk. 20 ml K* formában levő Dowex ioncserélő gyantát adunk hozzá és 30 percig keverjük az elegyet, majd szűrjük és a Dowex gyantát 25 ml vízzel mossuk. Az acetonitrilt a szűrletből vákuumban eltávolítjuk, és a vizes maradékot liofilizáljuk. A nyers, cím szerinti vegyületet, amely sárga szilárd anyag, 3 ml vízben oldjuk és 30 ml CHP20P fordított fázisú gyantából készült oszlopon tisztítjuk. Az anyagot acetonitril és víz gradiens elegyével eluáljuk. A terméket 30%-os acetonitril/ /víz eleggyel oldjuk le, és a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, az acetonitrilt vákuumban eltávolítjuk, majd a vizes oldatokat liofilizáljuk, így 65 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában. G) [2S-[2a,3í3(Z)]]-2-[[[l{2-Amino4-fiazolil)-[[2- -metil4-oxo-l-[[2-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]-imino]-oxi] 2-metil-propánsav-dikáUum-só 65 mg (0,082 mmól) [2S-[2a,30(Z)]]-2-[[[l {2-amino4-tiazolil)-[[2-metil4-oxo-l-[[2-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonU]-3-azetidinil]-amino]-2-oxo -etilidén] -imino]-oxi]-2-metil-propánsav-difenil - metil-észter-kálium-só 3 ml száraz, desztillált diklórmetánnal készült szuszpenziójához 200 pl anizolt adunk és az elegyet jég/metanol fürdőben - 5 °C-ra hűtjük. Argon alatt és keverés közben 500 pl trifluor-ecetsavat adunk az elegyhez, és a keverést 0 'C-on két órán át folytatjuk. 6 ml toluol hozzáadása után az oldószereket vákuumban és 20 *C-on eltávolítjuk. A halványsárga maradékot két alkalommal 10-10 ml hexánnal, majd két alkalommal 10-10 ml éterrel eldörzsöljük és vákuumban szobahőmérsékleten 30 percig szárítjuk. A nyers sót 4 ml vízben oldjuk, és az oldat pH-ját kálium-hl drogén-karbonát-oldattal 6,2-re állítjuk. A vizes elegyet 15 ml 198.502 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
