198499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származékok előállítáásra
1 HU 19S499 B 2 (III) általános képletű vegyületekben az R1, R2 és R3 csoportok bármelyike kapcsolódhat a másikkal, s így egy dimetilén-, trimetilén- stb. csoportot alkothat. A (ül) általános képlett! vegyületekré példaként megnevezzük a foszforossav-triésztereket, foszfonossavdiésztereket és a foszfinessav-észtereket. Foszforossav- triészterként például trimetil-foszflt, trietil-foszfit, triizopropil-foszfit, tri(n-butil)foszfit, izooktil-foszfit, trisz(2-etil-hexil)foszfit, trisz(2-klór-etil)foszfit, továbbá azok a vegyületek használhatók, amelyek az „Organic Phosphorus Compounds” című kézikönyv 5. kötet 157-194. oldalain (1973) találhatók. Foszfonossav-diészterként például - fenil- foszfonossav-dimetil-észteren és fenil-foszfonossav-dietil- észteren kívül- azok a vegyületek használhatók, amelyek az „Organic Phosphorus Compounds” című kézikönyv 4. kötetének 361- 391. oldalain (1972) találhatók. Foszfinossav-észterként (foszfinitként) például - a dietilfoszfinossav-metil-észteren és a difenil-foszfinossavetil-észteren kívül - azok a vegyületek használhatók, amelyek az „Organic Phosphorus Compounds” című kézikönyv 4. kötetének 513-517. oldalain (1972) találhatók. Ezek a (III) általános képletű vegyületek ismert módon vagy ismert eljáráshoz hasonló módon szintetizálhatok, és elkülönítés után vagy reakciókeverékként alkalmazhatók a találmány szerinti eljárásban. A (III) általános képletű foszforvegyületek közül előnyösen alkalmazhatók azok, amelyekben R1, R2 és R3 egymástól függetlenül 1-8 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, még előnyösebbek a trimetilfoszfit, triizopropil-foszfit és a tri(n-butil)foszfit. Ez utóbbi vegyületek külön előnye, hogy a trimetil-foszfit és a trietil-foszfit nagyipari termék, amelyet műanyag és fa éghető sajátságainak gátlására, valamint benzin- és festékadalékként alkalmaznak, ezért a kereskedelmi forgalomból könnyen beszerezhetők, és a találmány szerinti eljárásban különösen előnyösen alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárásban az (I) általános képletű végterméket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy nukleofil vegyülettel és egy (III) általános képletű, háromvegyértékű foszforatomot tartalmazó vegyülettel reagáltatunk. A (II) általános képletű vegyületek nemcsak olyan vegyületek, amelyeknek R és Q csoportjában lévő karboxil- vagy szulfocsoport szabad formájában van, hanem azoknak nemtoxikus kationokkal - például nátrium-, káliumkationnal, vagy valamilyen szerves aminnal, például trietil-aminnal, tri(n-butil)aminnal, di(n-butil)aminnal, diciklo-hexil-aminnal, piridinnel, kollidinnel, 2,6-lutidinnel- alkotott sói is. Továbbá, ha R és Q valamilyen bázisos csoportot is tartalmaznak, akkor ezek valamilyen szerves savval - például ecetsavval, borkősavval, metánszulfonsavval- vagy valamilyen szervetlen savval, például sósavval, brómhidrogénsavval, kénsavval vagy foszforsavval sót alkothatnak; ezek a sók, továbbá például az R vagy Y csoportokban tartalmazott kvatemer ammóniumcsoport által egy karbonsavcsoporttal alkotott intramolekuláris sók szintén a (II) általános képletű vegyületek körébe tartoznak. A nukleofil vegyületek - természetüktől függően - előnyösen nemtoxikus sók alakjában lehetnek, például bázisokkal képzett, előnyösen nemtoxikus sók formájában; vagy savakkal képzett sók formájában; a találmány ezekre a sókra is kiterjed. E sókat ugyanolyan bázisokkal és savakkal képezhetjük, mint amelyeket a (H) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban leírtunk. A (II) áltános képletű vegyület, a nukleofil vegyület és a (ül) általános képletű vegyület összekeverésének a sorrendje nem specifikusan korlátozott; általában a (III) képletű foszforvegyületet vagy annak valamilyen szerves oldószerrel alkotott oldatát adjuk a (II) általános képletű vegyület és egy nukleofil vegyület keverékéhez vagy e keverék valamilyen szerves oldószerrel alkotott oldatához; vagy a (II) általános képletű vegyületet vagy annak valamilyen szerves oldószerrel alkotott oldatát adjuk a nukleofil vegyület és a foszforvegyület keverékéhez. A nukleofil vegyület és a (ül) általános képletű foszforvegyület (II) általános képletű vegyülethez viszonyított mólmennyisége előnyösen 1,0 vagy ennél magasabb, általában 1,0-10. A nukleofil vegyület vagy a (III) általános képletű foszforvegyület önmagában is alkalmazható a reakció oldószereként, általában azonban a nukleofil vegyületet a (II) általános képletű vegyülethez viszonyítva 1,0-10,0-szoros mennyiségben, előnyösen 1,0-5,0- szoros mennyiségben alkalmazzuk; és a foszforvegyületet a (II) általáros képletű vegyülethez viszonyítva 1,0-5,0-szoros, előnyösen 1,0-3,0-szoros mennyiségben használjuk. E reakcióhoz bármely, a reakcióval szemben közömbös szerves oldószer alkalmazható, például: amidok, így a formamid, dimetil- formamid és a dimetil-acetamid; halogénezett szénhidrogének, így a diklór-metán, izobutil-klorid, kloroform, 1,2-diklór-etán, szén-tetraklorid, 1,1,1-triklór-etán, 1,1,2-triklór-etán, 1,1,2,2-tetraklór-etán, fluor-benzol, diklór-benzol; éterek, így a dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán; észterek, például a metil-acetát, etil-acetát, izobutil-acetát, metil-propionát, etilén-karbonát; nitrilek, például az acetonitril, propionitril és a benzonitril; nitrovegyületek, például a nitro-metán, nitro- etán; ketonok, például az aceton, metil-etil-keton; szénhidrogének, így a benzol, toluol és a mezitilén; alkoholok, például a metanol, etanol, propanol és a butanol; savak, például az ecetsav és a propionsav; valamint a fenti oldószerek megfelelő keverékei. Különösen célszerű például a reakcióhoz a diklór- metán, acetonitril és a formamid alkalmazása; vagy a formamid és acetonitril keverékének, valamint a diklór-metán és acetonitril keverékének, vagy a diklór-metán és a tetrahidrofurán keverékének a használata. E reakció gyorsabban megy végbe, ha a reakcióelegy valamilyen savkomponenst tartalmaz. így, ha a (II) általános képletű vegyületben Q hidrogénatomot jelent, tehát a „-COOQ” csoport karboxilcsoport, akkor a reakció a közeg savassága következtében rövid időn belül teljessé válik; ezzel szemben, ha Q észtercsoportot jelent, vagy a karboxilcsoport nátriumvagy káliumkationnal vagy valamilyen szerves aminnal sót képez, aminek következtében a karboxilcsoport közömbösített formában van jelen, akkor a reakció viszonylag hosszú időt vesz igénybe. Ilyen esetekben a reakcióidő rövidítése céljából a reakcióelegyhez valamilyen savat adhatunk. Erre a célra bármilyen savat felhasználhatunk, amely a reakciót nem befolyásolja kedvezőtlenül; ilyen sav például: a hangyasav, ecetsav, propionsav, vajsav, valeriánsav, benzoesav,; valamint szulfonsavak, így a metánszulfonsav, ben-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
