198499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származékok előállítáásra
1 HU 198499 B 2 zolszulfonsav, p- toluolszulfonsav; halogénhidrogének, például a hidrogén-klorid vagy a hidrogén-bromid; Lewis-savak, például a bór-trifíourid, cink-klorid vagy alumínium-klorid. Ezek közül különösen előnyös a karbonsavak, így az ecetsav alkalmazása. A reakció hőmérsékletét és idejét célszerűen a (ü) általános képletű vegyület, a nukleofil vegyület, a (III) általános képletű vegyület és az oldószer természete szerint választjuk meg. A reakció időtartama általában 1 perctől körülbelül 10 óráig terjed. A reakció széles hőmérsékleti határok között, -20X401 80 ”C-ig terjedő hőmérséklettartományban hajtható végre. A reakcióidő megrövidíthető a hőmérséklet növelésével, általában azonban a reagáltatást szobahőmérsékleten vagy enyhe hűtés közben (0-30 °C hőmérsékleten) végezzük a cefalosporinok hevítés következtében beálló bomlásának elkerülése céljából. A reakció enyhe körülmények között, 15-30 °C hőmérsékleten, néhány perctől néhány óráig terjedő idő alatt teljessé válik. A talál nány szerinti eljárás végrehajtása során - amint a reakció előrehalad - a (ül) általános képletű vegyület észtercsoportja hidrolizál, és a megfelelő alkohol képződik. A reakció előrehaladását elősegíthetjük úgy, hogy az így képződő alkoholt - például csökkentett nyomáson végzett szeotróp desztilláció segítségével - eltávolítjuk. Adott esetben az így képződött alkohol az alkalmazott szerves oldószerrel együtt desztillál le. Az így kapott (I) általános képletű vegyületeket a reakcióelegyből kívánt esetben úgy különíthetjük el, hogy a foszforvegyület feleslegét például hidrolizáljuk, s az így kapott terméket a szokott módszerekkel - például szűréssel, oldószeres extrakcióval, a pH változtatásával, fázisátvitellel, kisózással, kristályosítással elkülönítjük, és adott esetben például átkristályosítással vagy kromatográfiával tisztítjuk. Ha R acilcsoportot jelent, akkor ennek természete szerint végtermékként kaphatunk egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése hidrogénatom, tehát 7-amino-cefem- származékhoz juthatunk, amely hasznos közbenső termék antibiotikus anyagok élőállításához; ezt úgy érhetjük el, hogy a kapott (I) képletű vegyületet nem izoláljuk, hanem a reakcióelegyhez sorrendben és óvatosan dimetil-anilint, trimetil- klór-szilánt, foszfor-penta-kloridot, metanolt és vizet adunk, s így a 7-es helyzetben kötődő acilcsoport ismert módon vagy ismert eljáráshoz hasonló módon lehasítható. Ha az (I) általános képletű célvegyület szabad alakban van jelen, akkor önmagában ismert módon sóvá alakítható, amely szintén az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozik. Az (I) általános képletű vegyületek sói előnyösen nemtoxikus sók: ilyenek például az alkálifémsók, így a lítium-, nátrium- és káliumsók; továbbá az alkáliföldfémsók, így a kalcium- és a magnéziumsók; valamint aminokkal képzett sók, erre a célra alkalmas a di(n-butil)amin, diciklohexil-amin, diizobutil-amin, di(terc.-butil)amin, trietil- amin, piridin, 2,6-lutidin, tributil-amin; ilyen sók továbbá az (I) általános képletű vegyületekben lévő bázisos csoportoknak savakkal alkotott savaddíciós sói: e célra alkalmas savkomponensek például az ásványi savak, így a sósav és a kénsav; szerves savak, például az oxálsav, ecetsav, hangyasav, triklórecetsav; szulfonsavak, például a metánszulfonsav, to-1 aolszulfonsav, naftalinszulfonsav és a kámforszulfonsav; foszforsavak, például a metil-foszforsav, dimetil-foszforsav, difenil-foszforsav; foszfonsavak, például a fenil-foszfonsav. Egyes esetekben a találmány szerinti eljárásban kiinduló vegyületekként alkalmazott (II) általános képletű vegyületek például fermentációs úton előállíthatók (lásd például a következő helyeken közölt módszereket: Nature 246, 154 (1973); valamint a 491/1974 számú publikált japán szabadalmi bejelentést; vagy előállíthatók úgy, hogy a fermentációs úton kapott terméket kémiai vagy enzimes kezelésnek vetjük alá [lásd például: Biochem. Journal 81, 591 (1961)]. A nukleofil vegyületek ismert módon állíthatók elő, például a következő irodalmi hely szerint: „Heterocyclic Compounds”, szerk. R. C. Elderfield; „The Chemistry of Heterocyclic Compounds”, szerk. Weissberger és munkatársai; továbbá; J. Heterocyclic Chem. 15, 1295 (1978); J. Pharmac. Sei. 51, 862 (1962); valamint a 231684/1985 számú publikált japán szabadalmi bejelentés, és a fentiekben közölt eljárásokkal analóg módszerek segítségével. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R acilcsoportot jelent, kiváló antibiotikus sajátságokkal rendelkező vegyületek, és ismert módszerek segítségével alkalmazhatók (lásd például a 72286/1974, 48996/1977 és 1280/1978 számú publikált japán szabadalmi bejelentéseket). Az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók továbbá kiváló antibiotikus hatékonysággal rendelkező anyagok előállítása során közbenső termékekként. Ilyen (I) általános képletű vegyület például a 7-[2-(2-imino-4-tiazoiin-4-il)acet-amido]-származék (lásd például a 4 080 498 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírást), amelyet úgy állíthatunk elő, hogy egy (I) általános képletű vegyületből, amelyben R például NH2-CH(CH2)3 CO- csoportot jelent, önma- C02H gábanismert módon (például a 41-13862/1966, 40899/1970 számú publikált japán szabadalmi bejelentés vagy a 34387/1972 számú japán szabadalmi közzétételi irat vagy a 3 632 578. számú egyesült államok-beli szabadalmi leírás szerint) a 7-es helyzetű acilcsoportot lehasítjuk, az így kapott vegyületet egy 4-halogén- 3-oxo-butirilamido-vegyülettel reagáltatjuk, majd az így nyert terméket tiokarbamiddal reagáltatjuk majd az így nyert terméket tiokarbamiddal reagáltatjuk. Valamennyi így nyert baktériumellenes vegyület kiváló antibiotikum, bár sajátságaik bizonyos mértékig különbözők a 3-as helyzetű szubsztituens jellegétől függően. A találmány szerinti eljárást az alábbi, nemkorlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük. A példákban a következő betűjelzéseket alkalmazzuk: s: szingulett: sz: széles; d: dublett; dd: kettős dublett; t: triple«; q: kvartett; ABq: AB típusú kvartett; m: multiplett; D20: deutérium-oxid; %: tömeg%; VRK: vékonyréteg-kromatográfia; DMSO-dő: dimetil-szulfoxid-de; Az ’H-NMR színképeket (magrezonancia-színképeket) - ha erre vonatkozóan külön megjegyzést nem teszünk - a kémiai eltolódás értékével [8(ppm)] adjuk meg. F. színképeket tetra-metil-szilán, mint belső standard segítségével vettül fel (amennyiben oldószerként 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
