198499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származékok előállítáásra
1 HU 198499 B 2 IR (KBr): 3375, 1770, 1735, 1665, 1620 cm'1. NMR (D20 + NaHC02): 53,18 és 3,17 (2H, ABq, J= 18Hz, 2-CH2), 3,94 (3H, s, NOCH3), 4,01 (3H, s, COOCH3), 5,26 (1H, d, J= 5Hz, Ce-H), 5,34 és 5,69 (2H, ABq, J= 15Hz, 3-CH2), 5,78 (1H, d, J= 5Hz, C7-H), 6,81 (1H, s, tiazol), 8,0 - 8,3 és 8,8 -9,25 (1H és 2H, m, piridin), 9,55 (1H, sz, piridin)ppm. 30. példa 7ß-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-a cetamido]-3- (2-metil-l-piridinio)metil-3-cefem-4-karboxilát (belső só) előállítása 207 mg 7ß-[2-(2-amino-4-tiazolil) -2-(Z)-(metoxiimino) acetamido] -3-(hidroxi-metil)-3-cefem-4-karbonsav 4 ml acetonitrillel készült szuszpenziőjához előbb 0,25 ml a-pikolint, utána 0,43 ml trietil-foszfitot, végül 0,4 ml ecetsavat adunk, a reakcióelegyet 20-25 "C hőmérsékleten 7 órán át keverjük, majd vákuumban betöményítjük. A lepárlási maradékhoz 10 ml tetrahidrofuránt adunk, a porszem csapadékot szűrőre gyűjtjük, és vákuumban megszántjuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk. IR (KBr): 3350, 1770, 1660, 1620 cm’1. NMR (D2O + NaHC03): 82,81 (3H, s, CH3), 3,17 és 3,50 (2H, ABq, J= 18Hz, 2-CH2), 3,95 (3H, s, OCH3), 5,22 (1H, d, J= 5Hz, Ce-H), 5,28 és 5,53 (2H, ABq, J= 17Hz, 3-CH2), 5,81 (1H, d, J= 5Hz, C7-H), 6,90 (1H, s, tiazol), 7,6 - 7,95 és 8,15 - 8,45 és 8,55 - 8,75 (2H és 1H és 1H, m, piridin)ppm. 31. példa 7ß-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-a cetamido] -3-(4-karbamoil-l-piridinio)metil-3-cefem-4-karboxilát (belső só) előállítása 207 mg 7ß-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxiimino)acetamido] -3-(hidroxi-metil)-3-cefem-4-karbonsav és 183 mg izonikotinsavamid 1 ml formamiddal készült oldatához előbb 2 ml acetonitrilt, utána 0,43 ml trietil-foszfitot, végül 0,2 ml ecetsavat adunk, a reakcióelegyet 3 órán át 20-25 ’C hőmérsékleten keverjük, majd vákuumban betöményítjük. A lepárlási maradékhoz 50 ml tetrahidrofuránt csepegtetünk, az így kapott porszerű csapadékot szűrőre gyűjtjük, és vákuumban megszántjuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk. IR (KBr): 3250, 3150, 1765, 1680, 1615 cm'1. NMR (D20 + NaHC03): 53,21 és 3,70 (2H, ABq, J= 18Hz, 2-CH2), 3,95 (3H, s, OCH3), 5,26 (1H, d, J= 5Hz, Ce-H), 5,37 és 5,67 (2H, ABq, J= 15Hz, 3-CH2), 5,80 (1H, d, J= 5Hz, C7-H), 6,87 (1H, s, tiazol), 8,31 és 9,08 (illetve 2H, d, J= 7Hz, piridin)ppm. 32 32. példa 7ß-[2-(2-Amino-4-tiazolil) -2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido] -3-(imidazo] 1 (2-aJpiridinio-l) metil-3-cefem-4-karboxilát (belső só) előállítása 413 mg 7ß-[2-(2-amino-4-tiazoliI)-2-(Z)-(metoxiimino)acetamido] -3-(hidroxi-metil)-3-cefem-4-karbonsavat és 0,36 g imidazo[l,2-a]piridint 1 ml formamidban oldunk, és sorrendben előbb 2 ml acetonitrilt, utána 0,86 ml trietil-foszfitot, végül 0,8 ml ecetsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet 20-25 'C-on 14 órán át keverjük, majd vákuumban betöményítjük. A lepárlási maradékhoz 70 ml tetrahidrofuránt csepegtetünk, és az így kapott, porszerű terméket szőrűre gyűjtjük, majd 20 ml vízben oldjuk, és Amberlite XAD-2 oszlopon kromatografáljuk. Az eluáláshoz víz és aceton 9:1 térf./térf. arányú keverékét használjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljük, végül liofilizálás után jutunk a cím szerinti vegyülethez. IR (KBr): 3375, 1765, 1610 cm'1. NMR (DMSO-de): 52,97 és 3,44 (2H, ABq, J= 17Hz, 2-CH2), 3,77 (3H, s OCH3), 4,97 (1H, d, J= 5Hz, Ce-H), 5,22 és 5,35 (2H, ABq, J= 14Hz, 3-CH2), 5.58 (1H, dd, J= 5 x 8Hz, C7-H), 6,65 (1H, s, tiazol), 7,13 (2H, sz, NH2), 7,35 - 7,6 és 7,8 - 8,1 és 8,25 - 8,7 és 8 - 8,95 (1H és 1H és 3H és 1H, m, imidazopiridin), 9,41 (1H, d, J= 8Hz, CONH)ppm. 33. példa 7-ß[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)- (metoxi-lmino)acetamido]-3- (imidazo[l Jj-a]pirídinio-2)metil-3-cefem-4- karboxilát (belső só) előállítása 413 mg 7ß-[2-(2-amino-4-tiazoIil)-2-(Z)-(metoxiimino)acetamido]-3-(hidroxi-metil)-3-cefem-4-karbo nsav és 354 mg imidazo[l,5-a]piridin 1 ml formamiddal készült oldatához előbb 1 ml acetonitrilt, majd 0,86 ml trietilfoszfitot adunk, és a reakcióelegyet 20-25 °C-on 10 órán át keverjük. A reakcióelegyet a 32. példában leírt módon kezelve jutunk a cím szerinti vegyülethez. IR (KBr): 3375, 1765, 1655, 1610 cm’1. NMR (DMSO-de): 53,13 és 3,45 (2H, ABq, J= 18Hz, 2-CH2), 3,77 (3H, s, OCH3), 5,00 (1H, d, J= 5Hz, Ce-H), 5,04 és 5,51 (2H, ABq, J= 15Hz, 3-CH2), 5.59 (1H, dd, J= 5 x 8Hz, C7-H), 6,66 (1H, s, tiazol), 7,13 (2H, sz, NH2), 6,9 - 7,4 és 7,7 - 7,9 és 8,4 - 8,7 (2H és 1H és 1H, m) és 8,47 és 10,03 (illetve 1H, sz, imidazo-piridin), 9,37 (1H, d, J= 8Hz, CONH)ppm. 34. példa 7ß-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-a cetamido] -3-(imiazofl, 2-b]piridazinio-l )metil-3-cef em-4-karboxilát (belső só) előállítása 413 mg 7ß-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-metoxiimino)acetamido]-3-(hidroxi-metil)3-cefem-4-karbon sav és 357 mg imidazo[l,2-b)piridazin 1 ml formamiddal készült oldatához 1 ml formamidot, és 0,86 ml trietil-foszfitot adunk. A reakcióelegyet 20-25 *C-on 5 órán át keverjük. A reakcióelegyet a 32. példában leírt módon feldolgozva a cím szerinti vegyületet kapjuk. IR (KBr): 3375, 1765, 1665, 1610 cm’1. NMR (DMSO-de): 53,30 és 3,48 (2H, ABq, J= 18Hz, 2-CH2), 3,77 (3H, s, OCH3), 4,98 (1H, d, J= 5Hz, Ce-H), 5,25 és 5,51 (2H, ABq, J= 14Hz, 3-CH2), 5.59 (1H, dd, J= 5 x 8Hz, C7-H), 6,65 (1H, s, tiazol), 7,13 (2H, sz, NH2), 7,90 (1H, dd, J= 4 x 9 Hz) és 8,37 (2H, sz) és 8,99 (1H, d, J= 4Hz), és 9,27 (1H, d, J= 9Hz, imidazo-piridazin), 8,42 (1H, d, J= 8Hz, CONH)ppm. 35. példa 1,73 g 7ß-D-5-karboxi-5-fenoxi-karbonil-aminovaleramido)-3-hidroxi-metil-3-cefem-4-karbonsavhoz hozzáadunk 2 ml formamidot, 3 ml acetonitrilt és 0,83 g imidazo[l,2-b]piridazint. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
