198499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származékok előállítáásra
1 HU 198499 B 2 Miután az elegyet 5 percig kevertük, hozzáadunk 1,5 ml trietil-foszfitot. Az elegyet 20-25 “C-on 2 óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 10 ml acetonitrilt. A kapott elegyet 40 g szilikagélen oszlop-kromatografáljuk, eluálószerként víz és acetonitril 1:3 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az oldhatatlan anyagot eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetáttal mossuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, és liofilizáljuk. A kapott port 2 ml vízben és kevés acetonitrilben feloldjuk. A kapott oldatot Amberlite XAD-2 töltetű (30 ml) oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként víz és acetonitril 8.2 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, és liofilizáljuk, így 7ß-(D-5~karboxi-5-fenoxi-karbonil-amino-valeramido )-3-(imiazo[ 1,2-b]piridazinium-1 -il)-metil-3-cefem4 -karboxilátot kapunk. IR (KBr): 1774, 1732, 1212 cm'1. NMR (DMSO-dö): 1,4-1,9 (4H,m), 2,0-2,4 (2H, m), 3,00 és 3,44 (2H, ABq, J= 17,6Hz), 3,6-4,2 (1H, m), 4,93 (1H, d, J= 4,8Hz), 5,24 és 5,51 (2H, ABq, J= 14Hz), 5,51 (1H, dd, J= 4,8x9Hz), 6,9-7,5 (6H, m), 7,95 (1H, dd, J= 4,6x9,5Hz), 8,74 (1H, dd, J= 1,1x9,5Hz), 8,75 (2H, s), 9,04 (1H, dd, J= 1,1x4,6Hz), 9,34 (1H, d, J= 9Hz) ppm. 36. példa 1 ml formamidban feloldunk 414 mg 7ß-(2-(5- amino-1,2,4-triadiazol-3-il) -2-(Z)-(metoxi-imino)acetamido)-3-hidroxi-metil-3-cefem-4-karbonsavat és 357 mg imidazo(l,2-b)-piridazint. Az oldathoz hozzáadunk 1 ml acetonitrilt és 0,86 ml trietil-foszfitot. Az elegyet 20-25 “C-on 5 óra hosszat keverjük, majd a 32. példa szerinti módon feldolgozzuk. így 7ß-(2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(Z)-(metoxi-im ino)-acetamido)-3-(imidazo( 1,2-b)piridazinium- 1-il) metil-3-cefem-4-karboxilátot kapunk. IR (KBr): 1766, 1666, 1608, 1528, 1386, 1042 cm'1. NMR (DMSO-dö): 3,08 és 3,46 (2H,ABq, J= 18Hz), 3,87 (3H, s), 5,00 (1H, d, J= 5Hz), 5,35 és 5,47 (2H, ABq, J= 15 Hz), 5,64 (1H, dd, J= 5x8Hz), 7,96 (1H, dd, J= 5x9Hz), 8,13 (2H, s), 8,76 (2H, s), 9,06 (1H, d, J= 5 Hz), 9,32 (1H, d, J= 9Hz), 9,44 (1H, d, J= 8Hz) ppm. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű cefalosporin-származékok - ahol az (I) képletben Q jelentése hidrogénatom vagy difenil-(l—4 szénatomos alkil)-észtercsoport; R jelentése 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, amelz adott esetben karboxil-csoporttal, valamint ftálimido-, benzamido-, (1—4 szénatomos alkil)-benzamido-, fenoxi-karbonil-amino-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-, difenil-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, tienil-, fenil-, amino-tiazolil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-imino- vagy amino-tiadiazolilcsoporttal lehet helzettesítve, Y jelentése piridiniocsoport, amely adott esetben karbamoil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve, 2,3-ciklopenteno-piridinio-, imidazo-piridinio-, imidazo-piridazinium-, karbamimidoil-tio-csoport vagy tiocsoporton keresztül kapcsolódó, 5-6-tagú, kén- és/vagy 2-A nitrogénatomot tartalmazó aromás heterociklusos gyűrű, amely egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szénatomos alkil)-, karboxil-(í-4 szénatomos alkil)-tio-, (1-4 szénatomos alkoxi)karbonil-(l-4 szénatomos alkil)-tio- vagy karboxi-1-4 szénatomos alkil)-csoporttal lehet helyettesítve; és a szaggatott vonal jelentése 2-es vagy 3-as helyzetben lévő kettős kötés -, valamint e vegyületek sacaddíciós-, alkálifém- és belső sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - amelyben R, Q és a szaggatott vonal jelentése a fentiekben meghatározott - vagy annak valamilyen sóját egy Y jelentésének megfelelő nukleofil vegyülettel vagy annak valamilyen sójával és egy (ül) általános képletű vegyülettel - ahol a (Dl) képletben R1, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül legfeljebb 8 szénatomos szénhidrogénmaradék, továbbá R1 és R2, vagy R1 és R3, vagy R2 és R3 együttesen egy polimetiléncsoportot is alkothat - reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott terméket a tárgyi kör szerinti sókká alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (ül) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol R1, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-8 szénatomos alkilcsoport. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (ül) általános képletű vegyületként trimetilfoszfitot, trietil-foszfitot, triizopropil-foszfitot vagy tri(n-butil)-foszfitot alkalmazunk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol a kettős kötés a cefemgyűrű 3-as helyzetében van. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nukleofil komponensként (vegyületként) nukleofil nitrogénatomot tartalmazó vegyületet alkalmazunk. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nukleofil komponensként (vegyületként) nukleofil kénatomot tartalmazó vegyületet alkalmazunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 13
