198499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származékok előállítáásra
1 HU 198499 E 2 24. példa 3-(l -Metil-lH-tetrazol-5-il)tio-mcti!-7ß-[2-(2-tieni l)acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása 582 mg 7ß-[2-(2-tienil)acetamido]-3-(hidroxi-metil)-3-cefem-4-karbonsav és 174 mg 5-merkapto-lmetil-lH-tetrazol keverékéhez 12 ml etil-acetátot adunk, s az így kapott oldathoz sorrendben előbb 0,25 ml trimetil-foszfitot, majd 0,2 ml 5 mól/liter koncentrációjú éteres hidrogén-kloridot adunk, és utána az elegyet 3 órán át 20-25 °C hőmérsékleten keverjük. Ekkor a reakcióelegyhez 10 ml vizet adunk, a pH értékét 2 n sósavval 2-re állítjuk, különválás után a vizes réteget elválasztjuk, és 10 ml etil-acetátot adunk hozzá. Elválasztás után a szerves fázisokat egyesítjük, és 5 ml vizes konyhasóoldattal mossuk, megszántjuk vízmentes magnézium-szulfáton és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz étert adunk, az így kapott porszerű csapadékot szűrőre gyűjtjük, mossuk és szárítjuk. így 804 mg (89 %) hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez. IR (KBr): 1776, 1734, 1672 cm-'. NMR (DMSO-de): 53,67 (2H, ABq, J= 18Hz, 2-CH2), 3,73 (2H, s, CH2CO), 3,92 (3H, s, N-CH3), 4,29 (2H, ABq, J= 13Hz, 3-CH2), 5,05 (1H, d, J= 5Hz, C6-H), 5,66 (1H, q, J= 5 x 8Hz, Cy-H), 6,90 és 7,29 (3H, tienil), 9,10 (1H, d, J= 8Hz, CONHjppm. 25. példa 3-(l -Metil-lH-tetrazol-5-il)tio-metil-7ß-(2-fenil-ac etamido) -3-cefem -4-karbonsav előállítása 450 mg 7ß-(2-fenil-acetamido)-3-(hidroxi-metil)-3- cefem-4-karbonsav -(trietil-ammónium)-sóból kiindulva a 24. példa szerint járunk el, s így 385 mg (86 %) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet. IR (KBr): 1780, 1720, 1668 cm'1. NMR (DMSO-de) + D20): 53,56 (2H, s, CH2CO), 3,69 (2H, sz, 2-CH2), 3,95 (3H, s, N-CH3), 4,27 (2H, sz, 3-CH2), 5,03 (1H, d, J= 4,5Hz, C6-H), 5,63 (1H, d, J= 4,5Hz, Cy-H), 7,30 (5H, s, CeH5-)ppm. 26 * * * * * 26. példa 7ß-[2-(2-Amino-4-tiazolil)acetamido]-3- [l-(2-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-il]tio-metil-3-cefem-4 -karbonsav előállítása 423 mg 7ß-[2-(2-amino-4-tiazolil)acetamido]-3- (hidroxi-metil-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsó-dihidr át 4 ml formamid és 4 ml acetonitril elegyével készült szuszpenziójához előbb 315 mg l-(2-dimetilamino-etil)-5-merkapto-lH-tetrazol hidrokloridot, utána 0,45 ml trimetil-foszfitot, s végül 0,20 ml 5 mól/liter koncentrációjú éteres hidrogén-klorid oldatot adunk. A reakcióelegyet 20-25 °C hőmérsékletein 90 percig keverjük, majd 5 ml vizet adunk hozzá, és vákuumban 20-25 ‘C hőmérsékleten bepároljuk. A betöményített oldathoz 50 ml vizet adunk, az elegy pH-értékét 1 n nátronlúggal 5,8-ra állítjuk, és az elegyet Amberlite XAD-2 oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást víz és aceton 4:1 térf./térf. arányú elegyével végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk, és utána liofilizálás útján kapjuk a cím szerinti vegyületet. IR (KBr): 3320, 1765, 1670, 1610 cm’1. NMR (D2O): 63,30 (6H, s, -N(CH3)2), 3,3-4,0 (6H, m, CH2CO és 2-CH2 és -CH2N<), 4,21 (2H, sz, 3-CH2), 4,88 (2H, t, J= 6Hz, N-CH2), 5,10 (1H, d, J= 5Hz, C6-H), 5,63 (1H, d, J= 5Hz, C7-H), 6,50 (1H, s, tiazol)ppm. 27. példa 7ß-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-a cctamido] -3-(l-piridinio-metil)-3-cefem-4-karboxilát (belső só) előállítása 103 mg 7ß-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxiimino)acetamido]-3- (hídroxi-metil)-3-cefem-4-karbonsav 2 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához előbb 0,10 ml piridint, utána 0,21 ml trietil-foszfitot, végül 0,2 ml ecetsavat adunk, utána az elegyet 20-25 °C hőmérsékleten 8 órán át keverjük, majd vákuumban betöményítjük. A bepárlási maradékhoz 10 ml tetrahidrofuránt adunk, az így kapott porszerű csapadékot szűrőre gyűjtjük, s utána vákuumban betöményítést végzünk. így a cím szerinti vegyülethez jutunk. IR (KBr): 3350, 1771, 1660, 1620 cm-1. NMR (D2O): 53,18 és 3,65 (2H, ABq, J= 18Hz, 2-CH2), 3,94 (3Pl, s, OCH3), 5,23 (1H, d, J= 5Hz, C6-H), 5,30 és 5,56 (2H, ABq, J= 15Hz, 3-CH2), 5,80 (1H, d, J= 5Hz, Cy-H), 6,19 (1H, s, tiazol), 7,9-8,2 és 8,4 - 9,0 (2H és 3H, m, piridin)ppm. 28. példq 7ß-[2-(2-Amido-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-a cetamido]-3- (2,3-ciklopenteno-l-piridinio)metil-3-cefem-4-karboxiIát (belső só) előállítása 103 mg 7ß-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxiimino)acetamido]-3- (hidroxi-metil)-3-cefem-4-karbonsav 2 ml acetonitriílel készült szuszpenziójához előbb 0,15 ml 2,3-ciklopenteno-piridint, majd 0,21 ml trietil-foszfitot, s végül 0,2 ml ecetsavat adunk, a reakcióelegyet 20-25 °C hőmérsékleten 5,5 órán át keverjük, majd 0,1 ml ecetsavat adunk hozzá, további 1 órán át keverjük, s utána vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékhoz 10 ml tetrahidrofuránt adunk, az így kapott porszerű terméket szűrőre gyűjtjük, és vákuumban megszárítjuk. így a cím szerinti vegyülethez jutunk. IR (KBr): 3350, 1765, 1665, 1615 cm-’. VMR (D20 + NaHC03): 52,0-2,5 (2H, m, - CH2CH2CH2-), 3,0 - 3,5 (4H, m, -CH2CH2CH2-), 3,16 és 3,46 (2H, ABq, J= 18Hz, 2-CH2), 3,94 (3H, s, OCH3), 5,20 (1H, d, J= 5Hz, Cő-H), 5,23 és 5,47 (2H, ABq, J= 17Hz, 3-CH2), 5,79 (1H, d, J= 5Hz, Cy-H), 6,84 (1H, s, tiazol), 7,5 - 7,8 és 8,05 - 8,55 (1K, és 2H, m, piridin)ppm. 29. példa 7ß-[2-(2-Anuno-4-tiazolil)-2-(Z)-(mctoxi-imino)-a c etamido] -3-(3-metoxi-karbonil-l-piridinio)metil-3- cefim-4-karboxihít (belső só) előállítása 207 mg 7ß-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxiimino)acetamido] -3-(hidroxi-metil)-3-cefem-4-karbonsav 4 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához előbb 343 mg metil-nikotinátot, utána 0,43 ml trietil-foszfitot, végül 0,4 ml ecetsavat adunk, a reakcióclegyet 7 órán át 20-25 "C hőmérsékleten keverjük, majd vákuumban betöményítjük. A lepárlási maradékhoz 10 ml tetrahidrofuránt adunk, a porszerű csapadékot szűrőre gyűjtjük, és vákuumban megszárítjuk. így 218 mg (82 %) hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
