198498. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penem származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198498 B 2 IR Vmax (KBr) 3300, 1765, 1600 cm"1. 14. példa (5R,6S)-6-[(lR)-hidroxi-etil]-2-{[4-(l-piridmio)-m et\l-fenil]-szulfinil-mctil}-penem-3-karboxilát (10. vegyidet) előállítása A 13. példa köztitermékeként trifluor-metánszulfonsav-sója formájában nyert (5R,6S)-6-[(lR)-terc-butil-difenil-szilil-oxi- etil]-2-[4-(l-piridinio)-metil-fenil]-tio-metil-penem-3- karbonsav-allil-észtert -20°C hőmérsékleten diklör-metánban oldjuk, és 1 mólekvivalens 3-klór-peroxi-benzoesavval kezeljük. A kiindulási anyag elfogyása után a reakcióelegyhez dimetil- szulfidot adunk, az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és az oldószert eltávolítjuk belőle. Az 1. példa szerint egymást követően végzett deszililezés és dezallilezés után a cím szerinti terméket nyerjük. IR Vmax 1760, 1600 cm"1. 15. példa (5R,6S)-6-[(lR)-hidroxi-etil]-2-{[4-(l-piridinio)-m etil-fenil]- szulfoml-metiI}-penem-3-karboxilát (11. vegyidet) előállítása 4-(hidroxi-metil)-fenil-szulfinsav-nátriumsó száraz THF-ban készült oldatához éjszakán át 1 mólekvivalens (5R,6S)-6-[(lR)- terc-butil-dimetil-szilil-oxietil]-2-klór-metil-penem-3- karbonsav-allil-észterrel keverjük. A reakcióelegyet ezután víz és etil-acetát között megosztjuk, a szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, és a visszamaradandó anyágot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. így (5R,6S)-6-[(lR)-tercbutil- dimetil-szilil-oxi-etil]-2- (4-hidroxi-metil-fenil)szulfonil- metil)-penem-3-karbonsav-allil-észtert nyerünk. Ezt az anyagot piridinnel és triflinsavanhidriddel kezelve, majd az 1. példa szerinti eljárással egymást követően deszililezve és dezallilezve, a cím szerinti terméket nyerjük. IR Vmax 1765, 1605 cm"1. 16. Példa ■ (5R,6S)-6-[(lR)-hidroxi-etil]-2-{[4-)4-karboxi-l-pi ridinio)- metil-fenil]-oxi}-penem-3-karboxilát (15. vegyidet) előállítása A lépés: A reagensben jelenlévő karboxilcsoport védése 6,15 g izonikotinsav 100 ml DMF-ban készült szuszpenziójához 8,4 ml trietil-amint adunk, és a kapott oldatot éjszakán át 5,1 ml allil-bromid jelenétében keverjük. A reakcióelegyet víz és etil- acetát között megosztjuk, a szerves fázist elkülönítjük, sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk, így g 4-allil-oxi-karbonil-piridint nyerünk színtelen olaj formájában. NMR (90 MHz, CDC13) 5 ppm :4,77 (2H, m) 5,24 (1H, d, J =10 Hz), 5,37 (1H, d, J = 12 Hz), 5,94 (1H, m) 7,80 (2H, m), 8,70 (2H, m). B. lépés: Kondenzálás (5R,6S)-6-[(lR)-hidroxi-etil]-2-{[4- (bróm-metil)- fenil]-oxi-metil)-penem-3-karbonsav-allil-észterrel 600 mg cím szerinti brőm-metil-fenil-köztiterméket éjszakán át 800 mg 4-allil-oxi-karbonil-piridinnel keverünk száraz DMF-ban. Ezután a reakcióelegyből az oldószert nagy vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot diklór-metánban felvesszük, és etiléterbe visszük. A csapadékot összegyűjtjük. A kapott 560 mg csapadékot további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. C lépés A védőcsoportok eltávolítása Az előző lépésben kapott nyers (5R,6S)-6-[(lR)hi iroxi-etil]-2- {[4-(4-allil-oxi-karbonil-l-piridinio)metil-fenil]-oxi-metil} - penem-3-karbonsav-aIlü-észtert (bromidsó) 250 mg trifenil- foszfinnal, 250 mg Pd (Ph3P)4-nal, 50 mg acetonitrillel és 5 ml ecetsavval 30 percig keverjük. Ezután további 250 mg trifenilfoszfint és 250 mg Pd (Ph3P)4-t adunk az elegyhez, és az elegyet még 30 percig keverjük, majd 190 ml etil-éterrel meghígítjuk. A kicsapódott szilárd anyagot kiszűrjük, éterrel mossuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonátban oldjuk, és LiChroprep RP-18-on kromatografáljuk. Eluensként először vizet, majd aceton - víz elegyet alkalmazunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és fagyasztva szárítjuk. így 240 mg cím szerinti terméket nyerünk fehér por formájában. NMR (200 MHz, D2O) 5 1,31 (3H, d, J = 6,6 Hz) 3,98 (1H, d, J = 1,6 és 6,0 Hz), 4,26 (1H, dq, J = 6,0 és 6,6 Hz), 5,28 (2H, ABq), 5,77 (1H, d, J = 1,6 Hz), 5,84 (2H, s), 7,46 (4H, m), 8,25 (2H,m) m), 8,95 (2H, m); UV (H2O) Ä-max 308 nm; IR (KBr) Vmax 1765, 1630 cm"1. 17. Példa (5R,6S)-6-[(lR)-hidroxi-etil]-2-{[4-(4-dimetil-ami no-1- piridinio)-metü-fenil]-oxi-metil}-penem-3-karboxilát (16. vegyidet) előállítása 1 g 4-dimetil-amino-piridin és 550 mg (5R,6S)-6-[(lR)-hidroxi- etil]-2-(4-bróm-metil-fenil)-oxi-metilpenem-3-karbonsav-allil- észter 5 ml száraz DMF-ban készült oldatát szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük. Ezután az elegyről az oldószert nagy vákuumban lepároljuk, és_ a visszamaradó anyagot etil-észterrel eldörzsöljük. így a cím szerinti vegyület allil-észterét (bromid- só) nyeljük gumiszerű csapadék formájában. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül 50 ml diklőr-metánban oldjuk, és egymást követően 1 ml ecetsavat, 0,25 g trifenil-foszfint és 0,25 g tetrakisz(trifenil-foszfin) Pd (O) adunk hozzá. Az elegyet 30 percig keverjük, majd bepároljuk, és a visszamaradó anyagot etil- acetáttal eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot ionmentesített vízben oldjuk, és LiChroprep RP-18-on kromatografáljuk. Eluensként először vizet, majd 10%-os vizes acetronitilt alkalmazunk. A megfelelő frakciók fagyasztva szárítása után 270 mg cím szerinti terméket nyerünk fehér por formájában. UV (H2O) Lmax 307 nm IR (KBr) Vmax 1760, 1600 cm"1 18. Példa (5R,6S)-6-[(lR)-hidroxi-etil]-2-{[4-(l-metil-l-pipe razinio)-metil]-feml-oxi-metil}-penem-3-karboxiIát (17. vegyidet) előállítása A lépés A reagensekben jelen lévő NM funkciók védése 10 g N-metil-piperazin száraz diklór-metánban készült oldatához -20 *C hőmérsékleten keverés közben hozzáadjuk 15 ml allil-klór-formiát száraz diklór-metános oldatát. 30 perc múlva a reakcióelegy hőmérsékletét 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
