198498. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penem származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

HU 198498 B

2

hagyjuk +15 *C-ra emelkedni, és a reakcióelegyet vízbe öntjük. A szerves fázist 1 n nátrium-hidroxiddal pH ö 7-re állítjuk, és az elegyet diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános extraktumokat magnézium-szulfáton szántjuk, bepároljuk, majd a kapott olajat 118 *C/2,32 kPa-on desztilláljuk. így 15,3 g. 4-allil-oxi-karbonil-1 -metil-piperazint nyerünk.

B lépés

Kondenzálás (5R,6S)-6-[(lR)-hidroxi-etil]-2-{ [4- bróm-metil-fenil]-oxi-metil} -penem-3-karbonsav-allil -észterrel A cím szerinti köztiterméknek 4-allil-oxikarbonil-1-metil-piperazinnal való kondenzálását a 16. példa B lépésében leírt eljárással végezzük.

C lépés

A védöcsoportok eltávolítása Az előző lépés szerint kapott nyers (5R,6S)-6- [(1 R)-hidroxi-etil] -2- {4- [4-(allil-oxi-karbonil)-1 -metil -piperazino)-metil]-fenil-oxi-metil ] -penem-3-karbons av-allil-észtert a 16. példa C lépése szerinti módon PPh3-nal, Pd(PPh3)4-nal és ecetsavval kezeljük. A cím szerinti vegyület fordított fázisú kromatográfiás tisztítás (Lichroprer RP-18), majd fagyasztva szárítás után nyerjük.

IR (KBr) vmax 1765, 1600 cm'1;

UV (H20) Lmax 308 nm.

19. Példa

A 16. példa B és C eljárása szerint, de a 4-allil-oxi-karbonin-piridin helyett 4-szulfoetán-piridint,

3-allil-oxi-karbonil-etenil-piridint, 3-allil-oxi-karbonilmetil-piridint és 4-allil-oxi-karbonil-amino-metil-piridint alkalmazva állítjuk eld a következd vegyületeket:

a) (5R,6S)-6-[(lR)-hidroxi-etil]-2-{4[(4-szulfoetánpiridino)-metil]-fenoxi-metil}-penem-3-karbonsav

UV (H20)‘ Lmax 258, 308 nm IR (KBr) v 1760, 1570-1610 cm'1

b) (5R,6S)-6-[(lR)hidroxi-etil]-2-{4-[3-(karboxi!átetenil)-piridino-metil]-fenil-oxi-metil}-penem-3-karb onsav

UV (H20) W 306 nm

c) (5R,6S)-6-[(lR)-hidroxi-etil]-2-{4-[3-(karboxilát-metil)-piridino-metil]-fenil-oxi-metil}-penem-3-ka rbonsav

UV (H20) Xmax 303 nm, 4225 IR (KBr) v 1665, 1580-1610 cm'1

d) (5R.6S )-6-[(lR)hidroxi-etil]-2-{4-[4-allil-oxikarbonil-metil)-piridino-metil]-fenil-oxi-metil}-penem -.3-karboxilát

UV (H20) Xmax 307 nm

IR (KBr) v 1765, 1705, 1570-1610 cm’1 és

e) (5R,6S)-6-[(lR)hidroxi-etil]-2-{4-[4-(amino-metil )-piridino-metil] -fenil-oxi-metil} -penem-3 -karboxilá t-hidrogén-klorid-só

UV (H20) Xmax 257 nm, 308 nm IR (KBr) v 1765, 1560-1610 cm'1.

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. eljárás az (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászati célra alkalmas sói eldállítására - a képletben

R1 jelentése hidroxilcsoporttal vagy (1-4 szénatomos alkil)3 szilil-csoporttal védett hidroxilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R2 jelentése karboxilcsoport, (2-5 szénatomos alkenil)-oxi-karbonil-csoport vagy karboxilát anion;

X jelentése oxigénatom vagy -O-^-csoport, vagy-O-^-NH-csoport, vagy-O-^-O-csoport, vagy

csoport, vagy

10 ^^csoport, vagy

kénatom; és

Q jelentése hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos trialkilszilil-csoporttal védett hidroxilcsoport, 1-4 szén- 15 atomos alkanoil-oxicsoport, karbamoil-oxi-csoport,

1 -(1-4 szénatomos-alkil)-tetrazol-5-il-tio-csoport, N-(l-4 szénatomos alkil)-pirrolidinio-csoport, N(1-4 szénatomos alkil)-piperazino-csoport, vagy adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen he- 20 lyettesített piridiniocsoport, ahol a helyettesítdk

jelentése: 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, szulfo-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, karboxil-csoport, karboxi-(2-4 szénatomos alkenil)csoport, karboxi-(l-4 szénatomos alkilén)-csoport, 25 (2-5 szénatomos alkenil)-oxi-karbonil-amino-(l-4

szénatomos alkil)-csoport, (1-4 szénatomos alkil)amino-csoport, di(l-4 szénatomos alkil)-aminocsoport - azzal jellemezve, hogy

a) egy (II) általános képletű vegyületen gyűrűzárást 30 hajtunk végre - a képletben R1, R2, X és Q

jelentése a tárgyi körben megadott, R8 jelentése 1^4 szénatomos alkoxicsoport vagy fenilcsoport - vagy

b) egy (ID) általános képlett! vegyületet vagy annak 35 védett származékát - a képletben R1 és R2 jelentése

a tárgyi körben megadott, L jelentése hidroxilcsoport vagy klóratom - egy (IV) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk - a képletben Q jelentése a tárgyi körben megadott, A jelentése 40 HO-, HS-, HO-^-0=C-N- csoport

c) egy (V) általános képletű vegyület - ahol R1, R2 és X jelentése a tárgyi körben megadott - HQ

45 általános képletű vegyülettel reagáltatunk - Hal

jelentése halogén-atom, Q jelentése a tárgyi körben megadott - és adott esetben az a), b) vagy c) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületekrdl a véddcsoportot eltávolítjuk, majd kívánt esetben 50 i) az olyan (I) általános képletű vegyületek eldállítására, amelyekben X helyettesítd jelentése szulfinilcsoport - a többi helyettesítd jelentése a tárgyi körben megadott, egy (jc) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2 és Q jelentése a 55 tárgyi körben megadott - egy szulfidnak szulfoxiddá alakítására alkalmas szerves vagy szervetlen oxidálószerrel reagáltatunk és/vagy

ii) a kapott, Q helyettesítőként szabad vagy aktivált hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet izocianát- 60 tál, előnyösen triklór-acetil-izocionáttal vagy klórszulfonil-izocianáttal reagáltatjuk, majd a triklóracetil vagy klór-szulfanil-csoportokat eltávolítjuk vagy

iíi) a kapott, Q helyettesítőként hidroxilcsoportot tar- 65 talmazó vegyületet vagy ennek a hidroxilcsoporton

HO-(g, Cl-g-, Cl-£-0 vagy

Ö

11