198498. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penem származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

HU 198498 B

2

szililezet köztiterméket az utolsó frakcióból kinyeijük sóoldattal való mosással, és a szerves fázis bepárlásával. A kapott 50 mg anyagot 1 ml TFH Is 1 ml diklór-metán elegyében vesszük fel, és 0,1 ml ecetsavat, 50 mg trifenil-foszfint és 50 mg tetrakisz(trifenil-foszfm)Pd(0)-t adunk hozzá. 15 perc reagáltatás után a reakcióelegyhez etil-étert adunk, és a kapott csapadékot összegyűjtjük, és vízben oldjuk. Az oldatot LiChroprep RP-18 oszlopra visszük, az oszlopról az anyagot vízzel, majd acetonitril - víz eleggyel eluáljuk. A megfeleld frakciók fagyasztva szárításával 25 mg cím szerinti terméket nyerünk.

NMR (200 MHz, D20) 8 1,24 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,82 (1H, dd, J = 1,6 és 5,8 Hz), 4,18 (1H, dq, J = 5,8 és 6,4 Hz), 5,05 és 5,42 (2H, ABq, J = 14,6 Hz), 5,55 (1H, d, J = 1,6 Hz) 5,75 (2H, m), 7,43 (4H, m), 8,05 (2H, m), 8,53 (1H, m), 8,89 (2H, m).

10. példa

(5R.6S)-6-((lR)-hidroxi-etil]-2-{[4-(3£ -dimetil-1 - piridinio)- metil-fenil]-oxi-metil}-penem-3- karboxilát (12. vegyidet) előállítása

0,1 g (5R,6S)-6-[lR)-trimetil-szilil-oxi-etil]-2-[4- (bróm-metil)- fenil]-oxi-metil-penem-3-karbonsav-allil-észter 2 ml száraz DMF- ban készült oldatát 0,15 ml 3,5-dimetil-piridinnel éjszakán át keverjük. Ezután a reakcióelegyből az oldószert vákuummal eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot éterrel eldörzsöljük, így 0,1 g sárgás szilárd anyagot nyerünk, amelyet 9 ml THF-víz- ecetsav 6:2:1 arányú elegyével 30 percig keverünk. Az elegyet ezután szárazra pároljuk. így a cím szerinti termék nyers allil- észterét nyerjük, amelyet az 1. példában leírt, Pd-mal katalizált dezallilezéssel a cím szerinti vegyületté alkítunk.

IR (KBr) Vmax 1765, 1605 cm'1;

UV (H20) Vmax 308 nm 11. példa

A 10. példában ismertetett eljárást követve, de

3,5-dimetil- piridin helyett 3-hidroxi-piridint vagy 4- piridin-etánszulfonsav- nátrium-sót, alkalmazva a kővetkező termékeket nyerjük:

(5R,6S)-6-[(lR)-hidroxi-etil]-2-{[4-(3-hidroxi-l-pi ridinio)- metil-fenil] -oxi-metil} -penem-3-karboxilát

(13. vegyület)

IR (KBr): Vmax 1763, 1600 cm'1

UV (H2O): Amax 256 és 307 nm;

(5R,6S)-6-[(lR)-hidroxi-etil]-2-{[4-(4-szulfoetil-l -piridinio)- metil-fenil]-oxi-metil}-penem-3-karboxilát (14. vegyület)

IR (KBr) Vmax 1765

UV (H20) Á.max 308 nm;

12. példa

(5R.6S)-6-[(lR)-hidroxi-etil]-2-{[4-(l -piridinio)-m etil-fenoxi]- karbonil-oxi-metil}-penem-3-karboxilát (8. vegyület) előállítása

400 mg (5R,6S)-6-[(lR)-terc-butil-dimetil-szililoxi-etil]-2- (hidroxi-metil)-penem-3-karbonsav-allilészter 20 ml száraz diklór-metánban készült oldatát -10°C hőmérsékleten nitrogéngáz atmoszférában 500 mg 4-(terc-butil-difenil-szilil-oxi-metil)- fenil-klórkarbonáttal és 0,2 ml trietil-aminnal reagáltatjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, vizes nátrium- hidrogén-karbonáttal mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografálva 0,6 g (5R,6S)-6-[(lR)-terc-butil-dimetilszilil-oxi-etil]-2-[4-(terc- butil-difenil-szilil-oxi)-metilfenoxi]-karbonil-oxi-metil-penem- 3-karboxilátot nyerünk. Ezt a terméket 20 nú TFH-ban felodjuk, és 8 órán át 0,4 ml ecetsavval és 0,4 g tetrabutil-ammónium-fluorid- trihidráttal keverjük. Ezután a reakcióelegyből az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon frakcionáljuk. Eluensként n-hexán - etil-acetát elegyet alkalmazunk. így 0,35 g (5R,6S)-6-[(lR)-terc-butil-dimetilszilil-oxi-etil]-2-[4-(hidroxi-metil)-fenoxi]-karbonil-o xi-metil- penem-3-kafbonsav-allil-észtert nyerünk. Ezt az anyagot egymást követően piridinnel, és triflinsav anhidriddel reagáltatjuk, deszililezzük és dezallilezzük, majd az 1. példa C lépése szerint járunk el. így 75 mg cím szerinti terméket nyerünk amorf szilárd anyag formájában.

IR (KBr) Vmax 1765, 1750, 1600 cm'1;

UV (H2O) Ärnax 307 nm.

13. példa

(5R,6S )-6-[(lR)-hidroxi-etil]-2-{[4-(l -piridinio)-m etil-fenil]- tio-metil}-penem-3-karboxilát (9. vegyület) előállítása

15,2 g 4-metil-tio-benzaldehid 200 ml metanolban készült oldatához 0'C hőmérsékleten 3,8 g nátriumbór-hidridet adunk. A reakcióelegyet hidrogén-kloriddal semlegesítjük, majd bepároljuk, és etil-acetát és sóoldat között megosztjuk. Az oldószer eltávolítása után 4-metil-tiobenzil-alkohol marad vissza. Az így kapott 13,3 g anyagot 0’C hőmérsékleten 300 ml kloroformban lévő 15,5 g m-CPBA-val kezeljük. 30 perc múlva az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, és bepároljuk. így 4-metil- szulfinilbenzil-alkoholt nyerünk. A kapott 7,9 g terméket 100 m’ száraz diklór-metánban oldjuk, 19,5 ml (trifluormetánszulfonsav) anhidridet adunk hozzá, és 30 perce 1 át visszafolyás mellett forraljuk. A reakcióelegyet ezután etanolos nátrium-hidroxidra öntjük, és feldolgozzuk. így nyers 4-merkapto-benzil-alkoholt nyerünk, amelynek kloroformos oldatát kálium-jodid vizes oldatával közvetlenül oxidáljuk - a kálium-jodidnak cseppenkénti adagolásával, amíg tartós szín nem jelentkezik). A reakcióelegyet nátrium-hidrogénszi lfittal és sóoldattal mosva eltávolítjuk az oldószert, és 4-hidroxi-metil-fenil-diszulfidot nyerünk. 3 g így kapott anyaghoz 6,5 ml terc-butil-difenil-szilil-kloridot és száraz dimetil-formamidban lévő 5 g imidazolt adunk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd feldolgozzuk, és kromatografáljuk. így

5,5, g 4-terc-butil- difenil-szilil-oxi-metil-fenil-diszulfidot nyerünk szirup formájában. 1 g fenti diszulfidot közvetlenül felhasználás előtt 20 ml ecetsavban és 20 ml diklór-metánban lévő 1 g cinkporral rövid kezeléssel 4-(terc-butil-difenil-szilil-oxi-metil)- tiofenollá redukálunk. Az így kapott nyers merkaptánt (5R,6S)-6- [(lR)-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil]-2- hidroxi-metil-penem- 3-kaébonsav-allil-észterrel az 1. példa B lépésében leírt reakciókörülmények mellett összekapcsoljuk. A kapott (5R,6S)-6- [(lR)-terc-butil-difenil-szilil-oxi-etil]-2-(4-hidroxi-metU- fenil)-tiometil-penem-3-karbonsav-allil-észtert piridinnel, triflinsavanhidriddel reagáltatjuk, deszililezzük és dezallilezzük, amint azt az 1. példában ismertettük. így a cTn szerinti terméket nyerjük.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9