198498. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penem származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198498 B 2 kálium-karbonát jelenlétében visszafolyás mellett forraljuk. A reakcióelegyet etil-éter és víz között megosztjuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografálva 8 g 2-[4-(terc-butil-difenilszilil-oxi-metil)-fenil]-oxi-ecetsav-etil-észtert nyerünk színtelen szirup formájában. IR Vmax 1735 cm*'; NMR (60 MHz, CDCb) 8 1,1 (9H, s), 1,3 (3H, t, J = 6 Hz), 4,2 (2H, q, J = 6 Hz), 4,55 és 4,65 (mind 2H, s), 6,8-7,8 (10H, m). A kapott anyagból 7,7 g-ot 120 ml tetrahidrofuránban oldunk, és az oldatot 25 ml 10 %-os vizes kálium-hidroxiddal 30 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 10 %-os kénsavval megsavanyítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vizes nátrium-kloriddal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. így 7,2 g 2-[4-(terc-butil-difenil-szilil-oxi-metil)-fenil]-oxi-ecetsavat nyerünk sárgás olaj formájában. IR (film) vmax 3500-2500, 1725 cm*1; NMR (60 MHz, CDCI3) 8 1,10 (9H, s), 4,55 és 4,60 (mind 2H, s), 6,8-7,8 (10H, m), 8,2 széles (lH,s). Az így kapott termékből 7,0 g-ot 120 ml száraz, etanolmentes diklór-metánban oldunk, és az oldatot -40 *C hőmérsékleten 2,5 ml trietil-aminnal és 1,72 ml etil-klór-karbonáttal kezeljük. 20 perc múlva azonos hőmérsékleten további 2,5 ml trietil-amint adunk a reakcióelegyhez, majd keverés közben 40 percen át, -20 “C hőmérsékleten hidrogén-szulfidot buborékoltatunk át rajta. Ezután a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 4 %-os vízbes hidrogén-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. így 7,2 g 2-[4-(terc-butil-difenil-szilil-oximetil)fenil]-oxi-tioecetsavat nyerünk sárgás olaj formájában. IR (CHCL3) Vmax 2560, 1690 cm*1; NMR (60 MHz, CDCb), 8 1,1 (9H, s), 4,2 (1H, széles s), 4,4 és 4,6 (mind 2H, s), 6,7-7,7 (10H, m). B lépés (5. reakcióvázlat) 8,7 g 2-[4-terc-butil-difenil-szilil-oxi-metil)-fenil]oxi-tioecetsav 50 ml acetonban készült oldatához 10 'C hőmérsékleten keverés mellett egymás után hozzáadunk 20 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot, és 7 g (3R)-[(lR)-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil]-(4R)-ben zoil-oxi-azetidin-2-ont. A reakcióelegyet 10 'C hőmérsékleten 15 percig keverjük, és eközben, ha a pH = 8,0 érték tartásához szükséges, további 1 n vizes nátrium-hidroxidot adunk az oldathoz. Ezután a reakcióelegyet izopropil-éter és víz között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, majd flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. így 4,5 g (3S)-[(lR)-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil]-(4R)-[4-(t erc-butil-difenil-szilil-oxi-metil)-fenil]-oxi-acetil-tioa zetidin-2-ont nyerünk. IR (CHCI3) Vmax 1760, 1680 cm*1; NMR (60 MHz, CDCI3) 8 0,05 (6H, s), 0,85 és 1,05 (mind 9H,s), 1,15 (3H, d, J = 6,5 Hz), 3,15 (1H, dd, J = 2,5 és 4 Hz), 4,2 (1H, m), 4,6 (2H, s), 5,25 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,3 (1H, széles s), 7,75-8,7 (1H, m). C lépés (6. reakcióvázlat) 2,5 g (3S)-[(lR)-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil](4R)- [4-(terc- butil-difenil-szilil-oxi-metil)-fenil]-oxiacetil-tioazetidin-2-ont és 0,67 g allil-oxi-oxalil-kloridot diklór-metánban oldunk, és 5 °C hőmérsékleten 0,63 ml trietil-amint adunk hozzá. 45 perc múlva a reakcióelegyet vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. így 2,7 g nyers 1-alliloxi-oxalil-(3S)-[(lR)-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil] -(4R)-[4-(terc-butil-difenil-szilil-oxi-metil)-fenil]-oxi -acetil-tioazetidin-2-ont nyerünk. IR (CHCL3) Vmax 1810, 1755, 1710 cm*1; NMR (60 MHz, CDCI3) 8 ppm: 0,03 (6H, s), • 0,85 és 1,1 (mind 9H, s), 1,2 (3H, d, J = 6,5 Hz), 3,4 (1H, dd), 4,3 (1H, m), 4,6-4,8 (6H, m), 5,2-5,5 (2H, m), 5,6-5,8 (1H, m), 6,02 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,8-7,7 (10H, m). D lépés (7. reakcióvázlat) 2,7 g, az előbbi, C lépés szerint előállított 1-allil-oxi-oxalil-azetidin-2-ont toluolban, 1,31 ml trietilfoszfit jelenlétében 5 órán át visszafolyás mellett forralunk. Ezután a reakcióelegyből az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a kapott nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. így 1,4 g (5R,6S)- 6 [(1 R)-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil]-2-[4-(terc-but ií-difenil-szilil-oxi-metil)-fenil]-oxi-metil-penem-3-ka rbonsav-allil-észtert nyerünk. Ezt a terméket az 1. példa B lépése szerint szelektíven deszililezve nyeljük az (5R,6S)-6-[(lR)-terc-butil-dimetiI-szilil-oxi-etíl]-2- [4-(hidroxi-metil)-fenoxi]-metil-penem-3-karbonsav-a 111-észtert. E lépés Az előbbi lépésből kapott termékből a cím szerinti vegyületet az 1. példa C lépése szerint állítjuk elő. A kapott termék fizikai jellemzői azonosak az 1. példa termékére kapott fizikai jellemzőkkel. 4. Példa (5R,6S)-6-[( lR)-hidroxi-etil]-2-{4-[(l -piridinio)-m ehl]-fenoxi-metil}-penem-3-karboxilát (4. vegyidet) előállítása A lépés (8. reakcióvázlat) 2,3 g (5R,6S)-6-[(lR)-terc-butil-dimetil-szilil-oxietil]-2-hidroxi-metil-penem-3-karbonsav-allil-észter, 702 mg p-hidroxi-benzaldehid és 1,66 g trifenil-foszfin 70 ml száraz THF-ban készült hideg, O'Oos oldatához keverés közben hozzácsepegtetünk 0,992 ml dietilazo-dikarboxilátot. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, miközben a kiindulási anyag mennyiségének csökkenését vékonyrétegkromatográfiás eljárással követjük nyomon. A reakcióelegyből az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az oszlopot szilicium-dioxiddal töltjük, eluensként ciklohexán - etil-acetát 9:1 és 12 között változó arányú elegyét alkalmazzuk. így 2,85 g (5R,6S)-6- [(lR)-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil]-2-[(4-formil-fe noxi)-metil]-penem-3-karbonsav-allil-észtert nyerünk sárgás szirup formájában. IR (CHCI3) Vmax 1790, 1695 széles, 1600 cm*1; NMR (CDCI3, 200 MHz) 8 ppm: 0,05 (6H, s), 0,36 (9H, s), 1,21 (3H, d, J = 6,3), 3,70 (1H, dd, J = 1,6 és 4,4 Hz), 4,23 (1H, dq, J = 4,4 és 6,3 Hz), 4,69 (2H, m), 5,21 és 5,50 (mind, 1H, d, J = 15,1 Hz), 5,26 (1H, d, J = 10 Hz), 5,40 (1H, d, J = 18 Hz), 5,61 (1H, d, J = 1,6 Hz), 5,92 (1H, m), 7,03 és 7,85 (mind 2H, d, J = 8,9 Hz), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
