198498. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penem származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198496 B 2 9,90 (1H, s). B lépés (9. reakcióvázlat) 2,15 g (5R,6S)-6-[(lR)-terc-butil-dimetil-szilil-oxietil]-2-[(4-formil-fenoxi)-metil]-penem-3-karbonsav-a llil-észter 55 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához egymást követően hozzáadunk 1 ml ecetsavat, majd 1,2 g nátrium-ciano-bórhidridet. A reakcióelegyet további 20 percig keverjük, majd víz és etil-acetát között megosztjuk. Ezután a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiás eljárással kromatografáljuk szilicium-dioxidon. így 2,0 g (5R,6S)-6-[( lR)-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil]-2- {[ 4-(hidroxi-metil)-fenoxi]metil} -penem-3-karbonsav-a llil-észtert nyerünk, amely anyag az 1. példa B lépésében kapott termékkel azonos. C lépés A B lépés termékéből a cím szerinti vegyületet az 1. példa C lépése szerinti eljárással állítjuk elő. A kapott termék fizikai jellemzői azonosak az 1. példa termékére kapottakkal. 5. Példa (5R,6S)-6-[(lR)-hidroxi-etil]-2-[4-(hidroxi-metil)-f enoxi-metil]-penem-3-karbonsav-nátriumsó (2. vegyület) előállítása 10. reakcióvázlat 0,5 g (5R,6S)-6-[(lR)-terc-butil-dimetil-szilil-oxietil]-2-(4-hidroxi-metil-fenoxi)-metiI-penem-3-karbo nsav-allil-észtert 7 ml tetrahidrofuránban oldunk, és az oldathoz egymást követően 0,25 ml ecetsavat, majd 0,44 g tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidrátot adunk. Az elegyet 15 percig keverjük, majd szobahőmérsékleten 6 órán át állni hagyjuk. Ezután az oldatról az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot szilicium-dioxidon kromatografáljuk. így 0,35 g cím szerinti allil-észtert nyerünk. Ebből az anyagból 0,28 g-ot 5 ml tetrahidrofurán és 4 ml diklór-metán elegyében veszünk fel, majd keverés közben 25 mg trifenil-foszfínt és 25 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium (0)-t, végül 0,11 g 2-etil-hexánsav-nátrium-sót adunk hozzá. Az elegyet 30 percig keveijük, majd etil-étert adunk hozzá, és a kapott csapadékot centrifugálással elkülönítjük. Az így kapott szilárd anyagot kevés vízben oldjuk, és fordított fázisú Merck LiChroprep C-18 fordított fázisú oszlopon engedjük át, eluensként desztillált vizet alkalmazunk. Az eluátum fagyasztva szárítása után 0,15 g cím szerinti terméket nyerünk, fehér por formájában. IR (KBr) Vmax 1770, 1600 cm'1. 6. Példa (5R,6S)-6-[(lR)-hidroxi-etil)-2-{4-karbamoil-oximetil)-fenoxi-metil}-penem-3-karbonsav-nátrium-só (1. vegyidet) előállítása (11. reacióvázlat) 0,3 g, az 1. példa B lépése szerint előállított (5R,6S)-6-[(lR)-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil]-2-[4 -(hidroxi-metil)-fenoxi]-metil-penem-3-karbonsav-alli 1-észter -40 °C hőmérsékleten diklór-metánban oldjuk, és az oldathoz ezen a hőmérsékleten 0,15 ml triklór-acetil-izocionátot csepegtetünk. Ezután az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot 8 ml THF-ban oldjuk, 0,6 ml ecetsav és 0,75 g tetrabuiil-ammónium-fluorid-trihidrátot adunk hozzá. Az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert lepároljuk róla, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, így 0,25 g (5R,6S)-6-[(lR)-hidroxi-etil]-2-(4-[(kaibamoil-oxi)-metilj -fenoxi-metil} -penem-3-karbonsav-al 1 il-észtert nyerünk amorf szilárd anyag formájában. B lépés Az A lépés szerint előállított 0,2 g anyagot az 5. példában leírt eljárással trifenil-foszfinnal és tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium (O)-val etil-hexánsavnátriumsó jelenlétében dezallilezük. Fordított fázisú kromatográfiás eljárással 0,13 g cím szerinti terméket nyerünk ki. IR (KBr) Vmax 1760, 1715, 1605 cm'1. NMR (200 MHz, D2O) 5: 1,26 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,79 (1H, dd, J = 1,6 5,8 Hz), 4,19 (1H, dq, J = 5,8 6,3 Hz), 4,98 (2H, s), 5,44 és 5,12 (2H, ABq, J = 14,6 Hz), 5,52 (1H, d, J =1,6 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,31 (2H,d, J = 8,5 Hz) 7. Példa (5R,6S)-7-[(lR)-hidroxi-etil]-2-4-[(l-metil-l,2,3,4- tetrazol-5-il)-tio-metil-fenoxi-metil{-penem-3-karbon sav-nátriumsó (3. vegyidet) előállítása (12. reakcióvázlat) 700 mg trifenil-foszfin és 0,42 g dietil-azo-dikarboxilát 15 ml THF-ban lévő elegyét 0 ‘C hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd hozzáadjuk 400 mg (5R,6S)-6-[(lR)-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil]-2 - {4-(hidroxi-metil)-fenoxi-metil) -penem-3-karbons av-allil-észter és 100 mg l-metil-5-merkapto-l,2,3,4- tetrazol 30 ml THF-ban készült oldatához, az adagolás során a reakcióelegy hőmérsékletét 10 ‘C alatt tartjuk. 15 perc reagáltatás után a rekcióelegyből az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot szilicium-dioxidon kromatografáljuk. Eluensként ciklohexán- etil-acetát elegyét alkalmazzuk. így 405 mg (5R,6S)-6- [(1 R)terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil]-2- {4- [(1 -metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)tio-metil]-fenoxi-metil} -penem-3-karbonsav-allil-észtert nyerünk hab formájában. IR (CHCI3) Vmax 1790, 1705 cm'1. B lépés Az A lépés szerint előállított 0,4 g anyagot az 5. példában ismertetett eljárással deszililezzüic, majd dezallilezünk. így 0,12 g cím szerinti terméket nyerünk, amelyet fagyasztva szárítást követően amorf, szilárd anyagként különítünk el. IR (KBr) Vmax 1765, 1605 cm'1. 8. példa (5R,6S)-6-[ (ÍR )-hidroxi-etil]-2-{4-(l -piridino-meti l)-benzoil-oxi}-metil-penem-3-karboxilát (6. vegyidet) előállítása (13. reakcióvázlat) 0,21 g (5R,6S)-6-[(lR)-terc-butil-dimetil-szilil-oxietil]-2-[hidroxi-metil]-penem-3-kaibonsav-allil-észter, 0,26 g trifenil-foszfin és 0,2 g 4-(terc-butil-dimetilszilil-oxi-metil)-benzoesav 10 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 0,2 ml diizopropil-azo-dikarboxilátot. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, majd etilacetátot adunk hozzá, 1 ml ecetsav 50 ml vízben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
