198498. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penem származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198498 B 2 1. példa (5R,6S)-6-[(lR)-hidroxi-etil]-2-{4-[(l-piridinio)metil]-fenil-oxi-metil}-penem-3-karboxilát (4. vegyület) előállítása A lépés (1. reakcióvázlat) 6,2 g 4-hidroxi-metil-fenol 100 ml száraz dimetil-formamidban készült oldatához keverés közben szobahőmérsékleten hozzáadunk 9,5 g imidazolt, és 12,8 ml terc-butil-difenil-szilil-kloridot. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd diizopropil-éterbe öntjük, és vízzel kétszer mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szántjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot 230 - 400 mesh szemcseméretű szilikagéllel töltött oszlopon n-hexán - etil-acetát eluens elegy alkalmazásával tisztítjuk. így 12,0 g 4-terc-butil-difenil-szilil-oxi-metil-fenolt nyerünk olaj formájában. NMR (60 MHz, CDCI3) 8 ppm: 1,13 (9H, s), 4.72 (2H, s), 5,53 (1H, széles s, cserélhető D2O), 6.73 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,17 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,3-7,7 (10H, m) B lépés (2. reakcióvázlat) 10 ml tetrahidrofuránban oldott 4 mmól(l-es dietil-azo-diakarboxilát és 4 mmól(l-es trifenil-foszfinoldatot 0 *C hőmérsékleten 1 órán át keverünk. Ezt az elegyet azután 0 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 1.0 g (5R, 6S)-6-[(lR)-terc-butil-dimetil-szilil-oxietil]-2-hidroxi-metil-penem-3-karbonsav-allil-észter és 1.0 g 4-(terc-butil-difeil-szilil-oxi-metil)-fenol 20 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd vákuumban bepároljuk, és flash kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Ily módon 600 mg (5R, 6S)-6-[(lR)-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil]-2-[4-(t erc-butil-difenil-szilil-oxi)-metil-fenil)-oxi-metil-pen em-3-karbonsav-allil-észtert nyerünk halványsárga szirup formájában. Ezt a terméket 20 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és szobahőmérsékleten, 0,40 ml ecetsav és 0,40 g tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidrát jelenlétében 8 órán át keverjük. Ezután az elegyről az oldószert vákuumban lepároljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon ffakcionáljuk. Töltetként Merck 60 HR 230 - 400 mesh szilikagélt alkalmazunk, eluensként n-hexán - etil-acetát elegyét használjuk, így 370 mg (5R,6S)-6-[(lR)-terc-butil-dimetil-szililoxi-etil]-2-(4-hidroxi-metil-fenil)-oxi-metil-penem-3- karbonsav-allil-észtert nyerünk. IR (CHCI3) Vmax 1787, 1702, 1605, 1580 cm'1; NMR (200 MHz, CDCI3) 8 ppm: 0,06 (6H, s), 0,86 (9H, s), 1,21 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,70 (1H, dd, J = 1,7 és 4,6 Hz), 4,22 (1H, dq, J = 4,6 és 6,4 Hz), 4,62 (2H, s), 4,70 (2H, m), 5,26 (1H, d, J = 10,3 Hz), 5,13 és 5,39 (2H, ABq, J = 15,6 Hz), 5,41 (1H, d, J = 17 Hz), 5,58 (1H, d, J = 1,7 Hz), 5,91 (1H, m), 6,91 és 7,29 (mind 2H, d, J = 8,7 Hz). C lépés (3. reakcióvázlat) 200 mg (5R,6S)-6-[(lR)-terc-butil-dimetil-szililoxi-metil]-2-(4-hidroxi-metil-fenil)-oxi-metil-penem-3-karbonsav-allil-észtert 15 ml száraz, etalon mentes diklór-metánban oldunk, ás az oldatot nitrogéngáz atmoszférában -70 *C-ra hőtjük majd keverés közben 0,23 ml piridint, majd 0,22 ml (trifluor-metánszulfonsav)-anhidridet adunk hozzá. A reakcióelegy hőmérsékletét hagyjuk -5 °C-ra emelkedni, majd 0,1 mól/l-es vizes-hidrogén-kloridot adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük, sóoldattal mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. így gumiszerő anyag marad vissza. A kapott terméket 8 ml tetrahidrofuránban felvesszük, majd egymást követően 0,55 ml ecetsav és 0,5 g tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidrátot adunk hozzá. A tiszta oldatot 20 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd bepároljuk, és szilikagél oszlopon engedjük át. Az oszlop hossza 8 cm, átmérője 2 cm, töltete 230 - 400 mesh szemcseméretű. Eluensként egymást követően tiszta metilén-kloridot, metilén-klorid - acetonitril 70:30, majd 50:50 arányú elegyét, ezután tiszta acetonitrilt, végül acetonitril - víz 1:2 arányú elegyét alkalmazzuk. Az utolsó frakciókhoz nátrium-kloridot adunk, acetonitrillel extraháljuk, majd vákuumban bepároljuk. így a nyers cím szerinti allil-észtert hab formájában nyerjük. Ezt az anyagot 5 ml diklór-metánban és 0,1 ml ecetsavban 0,025 g trifenil-foszfinnal és 0,025 g tetrakisz (trifenil-foszfin) Pd (O) jelenlétében 30 percig keverjük, majd további 0,02 g PPh3-t és 0,02 g Pd(PPh3)4-t adunk hozzá, és a reagáltatást még 15 percig folytatjuk. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, a visszamaradó anyagot etil-acetáttal eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot ionmentesített vízben oldjuk, és LiChroprer RP-18-on kromatografáljuk, eluensként vizet, majd 10 %-os vizes acetonitrilt alkalmazunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és fagyasztva szárítjuk. így 30 mg cím szerinti vegyületet nyerünk fehér por formájában. UV (H2O) Xmax 258 és 307 nm; IR (KBr) Vmax 1765, 1600 cm'1; NMR (200 MHz, D2O) 8 ppm: 1,22 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3,72 (1H, dd, J = 1,5 és 6,0 Hz), 4,14 (1H, dq, J = 6,0 és 6,3 Hz), 5,02 és 5,34 (2H, mind d, J = 14,4 Hz), 5,43 (1H, d, J = 1,5 Hz), 5,70 (2H, s), 6,95, 7,39 (2H, mind d, J = 8,6 HZ), 8,01 (2H, dd, J = 5,6 7,0 Hz), 8,50 (1H, t, J = 7,0 Hz), 8,87 (2H, d, J = 5,6 Hz). 2. Példa Pa 1. példában ismertetett eljárással, de piridin helyett, N-metil-pirrolidint alkalmazva. (5R,6S)-6-[(lR)-hidroxi-etil]-2-(4-[(l-metil-l-pirr olidinio)-metil]-fenil-oxi-metil}-penem-3-karboxilátot (5. vegyületet) nyerünk; NMR (200 MHz, D20) 8 ppm 1,27 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2,22 (4H, m), 2,93 (3H, s), 3,30-3,65 (4H, m), 3,84 (1H, d, J = 6,0 Hz), 4,23 (1H, m), 4,45 (2H, s), 5,19 és 5,51 (2H, két d, J = 14 Hz), 5,58 (1H, s), 6,95-7,55 (4H, m) UV (H20) Imax 308 nm IR (KBr) Vmax 1760, 1605, 1580 nm 3. Példa (5R,6S)-6-[(lR)-hidroxi-etil]-2-{4-[(l-piridino)-m etil]-fenil-oxi-metil}-penem-3-karboxilát (4. vegyület) előállítása. A lépés (4. reakcióvázlat) 13 g, az 1. példa A lépése szerint előállított 4-(tercbutil-difenil-szilil-oxi-metil)-fenol és 4,0 ml bróm-ecetsav-etil-észter 50 ml acetonban készült oldatát 40 órán át 5,37 g nátrium-jodid és 4,69 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
