198498. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penem származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198498 B 2 nidek vagy benzil-alkoholok egy Ph-CIfe-Q általános képlett! vegyületté való alakítására, ahol Q jelentése az elózóekben megadott- A (II) általános képletű köztitermékek ismertek, vagy elóállíthatók ismert vegyületekből kiindulva ismert eljárásokkal analóg módon, például a J. Am. Chem. Soc., 100, 8214 (1978) vagy a Chem. Pharm. Bull. 31, 768 (1983) szakirodalmi helyeken közölt eljárásokkal. A (ül) általános képlett! penem köztitermékek és a (TV) általános képletű reagensek ismert vegyületek, vagy ismert vegyületekból önmagukban isméit eljárásokkal elóállíthatók. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek széles spektrumú, hatásos antibakteriális szerek, vagy ezek előállításának hasznos köztitermékei. A találmány szerint előállított vegyületek in vivo hatását vizsgálva különösen érdekes farmakokinetikus profilt észleltünk, és a vegyületeket terápiásán igen hatásosnak találtuk Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok kezelésére. Ezen kívül különösen enzimes hatásra könnyen lebomló észterei, így például az acetoxi-metil-észter formájában az (I) általános képletű vegyületek orálisan adagolva hatásosak. A találmány oltalmi körébe tartozik ennek megfelelően a (I) általános képletű hatóanyagokat és szokásosan alkalmazott hordozó vagy higítóanyagokat tartalmazó gyógyászati vagy állatgyógyászati készítmények előállítása. Az (I) általános képletű vegyületek in vitro a következő dózisokban hatásosak: coccusok ellen (beleértve a penicillináz-képzőket), 0,001-1 mcg/ml; enterobaktériumok ellen (beleértve a b-laktamázképzőket) 0,5 -50 mcg/ml. Az (5R,6S)-6-[(lR)-hidroxi-etil]-2-[4-(l-piridinio)-metil-fenil]- oxi-metil-penem-3-karboxilát (az 1. példa szerinti vegyület, 5. példa szerinti vegyület, FCE 24386) in vivo hatását a II. és ül. táblázatban mutatjuk be. 1 n. Táblázat Farmakokinetikus paraméterek A.U.C. (mcg/ml perc) t l/2ß % abszorpció s.c. Egér 3361 27’ 100 Patkány 6150 28’ül. Táblázat Egérben mesterségesen kiváltott fertőzés O Törzs ED50 (mg/kg, kumulatív dózis) Staphilococcus aureus Smith « 0,032 Escherichia coli GII 1,55 1) Az egéren a fertőzést 3 x LD50 dózissal váltottuk ki, a fertőzést követően a 30., 90. és 360. percben végeztük a kezeléseket. Az (I) általános képletű vegyületek in vivo adagolva igen magas terápiás hatásosságot mutatnak Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok által okozott fertőzésekkel szemben, így toxicitásuk szinte elhanyagolható. Nagy antibakteriális hatásuk következtében a találmány szerint előállított vegyületek alkalmasak például légúti fertőzések, például bronchitis, gócos tüdőgyulladás és mellhártyagyulladás kezelésére; hepatobilliáris és hasi fertőzések, például szepszis, a vizelet-vezető-rendszer fertőzései, így vese és vesemedencegyulladás, hólyaggyulladás, szülészeti és nőgyógyászati fertőzések, így méhnyakgyulladás, méhnyálkahártyagyulladás kezelésére; fül, orr és torok fertőzések, például középfülgyulladás, melléküreggyulladás, fültőmirigy gyulladás kezelésére. A találmány szerinti előállított vegyületek adagolhatók embernek vagy állatoknak, különféle kiszerelési formákban, például orális tabletták, kapszulák, cseppek vagy szirupok formájában, rektálisan kúpok formájában, parenterálisan, például intravénás vagy intramuszkuláris injekciók formájában, oldatokként vagy szuszpenziókként, vagy intravénásán, ez veszélyhelyzetekben alkalmas; inhalálásra alkalmas készítményekként,aeroszolok vagy ködképzésre alkalmas oldatok formájában, hüvelyen át, például pesszáriumok formájában, vagy helyileg oldatok, krémek vagy kenőcsök formájában. Az (I) általános képletű hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati vagy állatgyógyászati készítmények szokásos módon a szokásosan alkalmazott, például a cefalosporinok kiszerelésénél alkalmazott hordozó- és/vagy hígítóanyagok felhasználásával formálhatók. Szokásos hordozó vagy higítóanyagok például a víz, zselatin, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, talkum, növényi olajok, cellulóz, és hasonlók. A hatóanyagot a különféle állatfajoknál 0,5 - 100 mg/testtömeg kg dózisban alkalmazzuk, a pontos dózis a kortól, testtömegtől, a kezelendő lény állapotától és az adagolás gyakoriságától és az adagolási módtól függ. A találmány szerint előállított készítmények előnyös adagolási módja a pareneterális adagolás, ebben az esetben például felnőtt embernek napi 200 - 800 mg, előnyösen 400 mg dózist alkalmazunk, napi 1 - 4 részletben alkalmazva, megfelelő oldószerben oldott állapotban, például intramuszkuláris adagolásra steril vízben vagy lidokain-hidrogén-kloridban oldva, vagy intravénás injekciók céljára steril vízben, fiziológiás sóoldatban, dextróz oldatban vagy szokásos Intravénás folyadékokban vagy elektrolitokban oldva. A találmány szerint előállított vegyületek alkalmazhatók antibakteriális szerekként profilaktikus kezelési módban is, például tisztító vagy felületeket fertőtlenítő készítmények formájában, például szokásosan alkalmazott közömbös száraz vagy vizes hordozóanyagokkal, 0,2 - 1 tömeg% mennyiségben elegyítve, szuszpendált vagy oldott állapotban, lemosásra vagy bepermetezésre alkalmazhatók. A találmány szerint előállított vegyületek állattápok hatásos kiegészítői is. A következőkben a találmány szerinti eljárást példákban mutatjuk be. A példák nem korlátozó jellegűek. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
