198497. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklusos oxazol származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó szíverősítő gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198497 B 2 A találmány tárgya eljárás (I) általános képlett! triciklusos oxazolon-származékok - ahol n 1 vagy 2 - előállítására. A találmány további tárgya hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó, értágító és a szív összehúzó erejét növelő gyógyszerkészítmények előállítására, melyek a szívelégtelenség kezelésére használhatók. A Harrison’s Principles of International Medicine 1129-1297. 8th Ed., McGraw-Hill Book Co., New York, New York, USA (1977) hasonló vegyületeket ismertet. A szívelégtelenség az a fiziológiai állapot, amelyet az idéz elő, hogy a szívkamrai szívizom nem képes megfelelő vérkeringést fenntartani a perifériás testszövetekben. Ilyen állapot a pangásos, az utó- és előterhelési, a jobb- és baloldali szívkamrában fellépő, valamint az alacsony perctérfogattal járó szívelégtelenség. Előidézheti helyi vértelenség, szívizom-infarktus, túlzott alkoholfogyasztás, tüdőembólia, fertőzés, vérszegénység, aritmia (szabálytalan szívműködés) vagy általános (az egész szervezetre kiterjedő) magas vérnyomás. Tünetei közé tartozik a tachikardia (kórosan szapora szívműködés), az erőkifejtés során fellépő fáradtság, légzési zavarok, a súlyos nehézlégzés és a tüdőödéma. A kezelés abból, hogy az előidéző okokat megszűntetjük vagy korrigáljuk, illetve, hogy a szívelégtelenségi állapotot szabályozzuk. A szabályozás úgy oldható meg, hogy a szív teljesítményét növeljük vagy terhelését csökkentjük. A szív terhelésének csökkentése megoldható a fizikai tevékenységek csökkentésével, valamint fizikai és emocienális pihentetéssel, a szív teljesítményének növelésére pedig általában digitáliszos kezelést alkalmaznak. A digitálisz növeli a szív összehúzó erejét, ennek következtében megnövekszik a szív teljesítménye, és javul a szívkamra kiürülése. Ily módon a digitáliszos kezelés normalizálja a vénás vérnyomást, csökkenti a perifériás érszűkület és a szervi hipoperfúziót. A digitálisz alkalmazása azért hátrányos, mert optimális dózisa függ a beteg életkorától, testsúlyától, állapotától, a hatásos és a toxikus dózis közötti különbség pedig meglehetősen kicsi. A legtöbb beteg esetében a halálos dózis a minimális hatásos dózisnak mindössze kb. 5-10-szerese, és a hatásos dózishoz képest 1,5-2-szeres mennyiség alkalmazásánál már toxikus hatások léphetnek fel. Ezért az egyes egyéneknél alkalmazott dózist igen pontosan kell megszabni, továbbá gyakori klinikai és EKG vizsgálatokat kell végezni a digitálisz-mérgezés korai jeleinek kimutatására. Ilyen gondos kezelés ellenére is - a közölt adatok szerint - a kórházakban ily módon kezelt betegeknél a digitálisz-mérgezés aránya az 1/5-öt is elérheti. Nyilvánvaló tehát, hogy szükség van kevésbé toxikus és hatásosabb szíverősítő szerekre. Kísérleteink során megállapítottuk, hogy bizonyos triciklikus oxazolon-származékok erőteljes szíverősitők és értágítók, és a digitáliszhoz mérten kevesebb toxikus hatást fejtenek ki. Az (I) általános képletű vegyületek oxazolgyűrűje különböző tautomer alakokban lehet jelen, és a találmány oltalmi köre mindezen tautomer formákra kiterjed. Az (I) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlat szerint úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű ciklikus a-amino-ketonnak N,N’karbonil-diimidazollal (CDI) képzett kondenzációs termékét hőhatással elbontjuk. A kondenzációs reakcióban a (II) általános képletű vegyületet a CDI vizes oldatával reagáltatjuk, előnyösen úgy, hogy a CDI 2-5-szörös feleslegben legyen jelen. A reakció során a hőmérsékletet előnyösen 10“C alatt, még előnyösebben 0"C körül tartjuk. Körülbelül 10-20 perc elteltével a nyers kondenzációs terméket izoláljuk, pl. úgy, hogy a reakciókeveréket etil-acetáttal extraháljuk, majd az etil-acetátot elpárologtatjuk. Ezután a nyers kondenzációs terméket csökkentett nyomáson, előnyösen 5-30 percen át, előnyösen 150’C és 200°C közötti, előnyösebben kb. 170°C-os hőmérsékleten hevítjük. A (II) általános képletű ciklikus ot-amino-ketonokat a megfelelő (ül) általános képletű ciklikus ketonokból a (da) általános képletű oxim-származékon és a (db) általános képletű tozil-származékon keresztül állítjuk elő, amint az a 2. reakcióvázlaton látható. A (da) általános képletű oxim-származékot pl. úgy állítjuk elő, hogy a (d) általános képletű ciklikus 1 etont hidroxil-aminnal reagáltatjuk. Ezután az oximszármazékot pl. úgy alakíthatjuk át a (db) általános lépletű tozil-származékká, hogy valamely protonakceptor, pl. trietil-amin jelenlétében tozil-kloriddal reagáltatjuk. A tozil-származékot azután a Neber-féle átrendezéssel alakítjuk át. Ez jól ismert módszer ketoximoknak a-amino-ketonokká történő átalakítására, leírása megtalálható pl. a következő forrásokban: March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanism and Structure, McGraw-Hill Book Company, New York, (1968) 815-16.old., C.O’Brien, Chem.Revs. 64. 81 (1964); DJ.Cram, Fundamentals of Carbanion Chemistry [Academic Press, New York, ( 965), 249. old.] C.G. Mc.Carty S. Patai: Chemistry of the Carbon-Nitrogen Double Bond (Interscience, New York, 1970), 4471. old.: T.S. Stevens és W.E. Watts, Selected Rearrangements (1973), 138. old.; Y.Tamura és munkatársai, Synthesis (1973) 215, és R .F. Parcell és J.C. Sanchez, J.Org. Chem., 46, 5229, o d. (1981). Az olyan (d) képletű vegyület, melyben n jelentése 1, J.Epsztain, és A.Bieniek [J.Chem. Soc. Perkin. Trans. 1,213, (1985)] közleményéből ismert. Ez a vegyület, valamint az a (d) általános képletű vegyület, melyben n jelentése 2, a megfelelő (IV) általános képletű vegyületből kiindulva a (IVa) általános képletű -oxid-származékon, a (IVb) általános képletű acetát-származékon és a (TVc) általános képletű alkohol-származékon keresztül állíthatók elő, amint az a 3. reakcióvázlaton látható. Az N-oxid-származékok pl. úgy állíthatók elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet/ecetsavban vagy hangyasavban hidrogén-peroxiddal kezelünk. Az acetát-származékot úgy állítjuk elő, hogy a (IVa) általános képletű N-oxid-származék és ecetsavhidrid ke verékét előnyösen visszafolyási hőmérsékleten forraljuk. Az alkohol-származékot azután egyszerű észté-hidrolízissel kapjuk meg, pl. úgy, hogy az acetá~-származékot valamely híg, vizes sav-oldatban, pl. 5r sósav-oldatban melegítjük. A (d) általános képletű ciklikus ketonokat a (IVc) általános képletű alkohol5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
