198497. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklusos oxazol származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó szíverősítő gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198497 B 2 származék oxidálásával állíthatjuk elő. Ehhez alkalmazhatunk bármilyen - a szakmában jártasak által ismert - módszert, csak arra kell ügyelni, hogy az oxidálószer a vegyület egyéb funkciós csoportjait (pl. a gyűrűben levő nitrogénatomot) ne oxidálja. Kísérleteink során az alkoholt először oxalil-klorid és dimetil-szulfoxid keverékével kezeltük, majd a reakcióelegyhez valamely protonakceptort, pl. trietil-amint adtunk. Az olyan (IV) képletű vegyületet, melyben n jelentése I, ízokinolin katalitikus redukálásával állítjuk elő, amihez katalizátorként pl. aktív szénen megkötött palládiumot használunk. Az olyan (IV) általános képletű vegyületet, melyben n jelentése 2, a 2+4 Diels- Alder-féle addiciós reakció termékéből állítjuk elő. Az addiciós reakció abból áll, hogy 1,2,4-triazint egy cikloheptanonból előállított enaminnal reagáltatunk, amint az a 4. reakcióvázlaton látható [D.L. Boger és munkatársai, J.Org.Chem., 47, 895 (1982)]. Az enamin képződését elősegíthetjük valamely dehidratálószer, pl. A4 jelű molekulaszürő alkalmazásával. A 2+4 addiciós reakció termékéből a pirrolidin és molekuláris nitrogén spontán kilépése után megkapjuk a kívánt (IV) általános képletű vegyületet. Az 1,2,4- triazin ismert a következő forrásból: W.W. Pandler and T.K.Chen, J.Heterocylic Chem., 767, (1970). Az (I) általános képletű vegyületek szívműködést elősegítő gyógyszerek hatóanyagaként a szívelégtelenség kezelésére használhatók. Hatásuk annak tulajdonítható, hogy a szívizom-összehúzó erő növelése révén erősítik a szívizmot, és értágító hatásuk következtében csökkentik a szív terhelését. Az (I) általános képletű vegyületek szívműködést elősegítő hatását ügy határozhatjuk meg, hogy azokat valamely alkalmas hordozóanyaggal 0,1 - 100 mg/kg dózisban intravénásán, intraperitoneálisan (hashártyába), intraduodenálisan (nyombélbe) vagy az emésztőrendszeren át egy hím vagy nőstény korcs kutyának beadjuk. A kutyákat elaltatjuk, majd előkészítjük a vizsgálatra oly módon, hogy egy alkalmas artériát (pl. egy nyaki vagy feji ütőeret) és egy (pl. nyaki vagy torkolati) vénát izolálunk, és 0,1 %-os Heparin-nátriummai töltött polietilén-katétereket vezetünk be az artériás vérnyomás mérése, illetve a vizsgálat során alkalmazott szerek beadása céljából. A mellkas úgy tárjuk fel, hogy a szegycsontot a középvonalban felvágjuk, vagy a bordaközi hely baloldali ötödénél egy metszést végzünk, és a szív megtámasztására szívburki bölcsőt alakítunk ki. A szívizomösszehúzó erő megfigyelésére a jobb- vagy baloldali szívkamrába egy Walton-Brodie nyúlásmérőt varrunk be. A felszálló aorta tövénél elhelyezhetünk egy elektromágneses áramlásmérőt a szívteljesítmény és a koszorúén véráram különbségének mérésére. A szívelégtelenséget úgy idézzük elő, hogy a szíven átáramló vérbe beadunk 20-40 mg/kg nátrium-pentobarbitalt vagy 4 mg/kg propanolol-hidrokloridot, amit azután a nátrium-pentobarbítal esetén 0,25-2 mg/kg/perc, a propranolol-hidroklorid esetén pedig 0,18 mg/kg/perc sebességű folyamatos infúzió követ. E szívteljesítménycsökkentő szerek bármelyikének beadása után az artériás vérnyomás látványosan megnövekszik, a szív teljesítménye pedig jelentősen romlik. Ezen hatások megszüntetése jelzi a vizsgált vegyület szíverősítő hatását. A beadandó hatóanyag mennyisége az alkalmazott egységdózistól, a kezelés időtartamától, a kezelt beteg életkorától és nemétől, valamint a kezelt betegség te Tnészetétől és mértékétől függően széles határok között változhat. A beadandó hatóanyag összes mennyisége általában kb. 0,1 mg/kg-tól 100 mg/kg-ig, előnyösen 0,3 mg/kg-tól 20 mg/kg-ig terjed. Az egységdózisok 25-500 mg hatóanyagot tartalmazhatnak, és beadhatók naponta egyszer vagy többször. Az (I) általános képletű hatóanyagot valamely gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal a szokásos egységdózis-formákban beadhatjuk orálisan, parenterálisan vagy helyileg. A ’’beteg,, kifejezésen itt melegvérű állatokat értünk, pl. madarakat, mint csirke, pulyka, továbbá emlősöket, mint juh, ló, szarvasmarha, sertés, kutya, macska, patkány, egér, valamint főemlősöket, beleértve az embert is. A gyógyszerkészítményeket előnyösen orális utón (szájon át) adjuk be. Ehhez előállíthatunk szilárd vagy folyékony készítményeket, pl. kapszulákat, pirulákat, tablettákat, pasztillákat, rombusz-gyógyszereket, olvadékokat, porokat, oldatokat, szuszpenziókat vagy emulziókat. A szilárd egységdózisforma lehet pl. egy közönséges kemény vagy lágy zselatin-típusú kapszula, amely tartalmazhat felületaktív anyagokat, lubrikánsokat és inert töltőanyagokat, mint pl. laktózt, szacharózt, kalcium-foszfát vagy kukoricakeményítőt. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből a szokásos tabletta-alapanyagokkal - mint pl. laktóz, szacharóz, kukoricakeményítő - tablettákat is készíthet ink, melyek tartalmazhatnak kötőanyagokat, mint am lyen pl. az akácia, kukoricakeményítő vagy zselatin, dezintegráló szereket, melyek a tabletta szétdartbolását és a beadás utáni feloldódását segítik elő - i‘yenek pl. a burgonyakeményítő, alginsav, kukorica keményítő vagy guargumi - ; lubrikánsokat, melyeknek célja egyrészt a granulátomok folyási jellemzőinek javítása, másrészt annak meggátlása, hogy a tabletta beragadjon a présszerszámba. Lubrikánsként alkalmazható pl. a talkum, sztearinsav, magnézium-, kak ium- vagy cink-sztearát. A tabletta tartalmazhat továbbá színező és ízesítő anyagokat, hogy esztétikai szempontból jobb minőségű és a beteg számára elfogadhatóbb legyen. Az orális beadásra szánt folyékony egységdózis-formákat valamely hígítószerrel — pl. vízzel vagy alkohollal, mind pl. etanol, benzilalkchol vagy poli(etilén-alkoholok) — készítjük, valamely gyógyászatilag elfogadható felületaktív anyag, szu< zpendáíó- vagy emulgeálószer hozzáadásával vagy anélkül. A találmány szerinti készítmények beadhatók parent orálisan - azaz szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan vagy intraperitoneálisan - is a hatóanyagnak valamely, fiziológiai szempontból elfogadható hígítószerrel készített injektálható dózisa alakjában, egy gyógyászati hordozóanyaggal együtt, mely lehe: valamely steril folyadék vagy azok keveréke, mim pl. víz, fiziológiás sóoldat, vizes dextróz- és ivertcukor-oldatok; valamely alkohol, pl. etanol, izopropanol vagy hexadecil-alkohol; glikolok, pl. propilér-glikol vagy poli (etilén-glikol); glicerin-ketálok, pl. 2,2 -dimetil-l,3-dioxolán-4-metanol; éterek, pl. poli (etilén-glikol) 400; olajok, zsírsavak, zsírsav-észterek vagy -gliceridek vagy acetilezett zsírsav-glice-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
