198496. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új makrolid vegyületek előállítására
1 HU 198496 B 2 hordozóanyaggal, például dimetil-szulfidoxiddal vagy szénhidrogén típusú oldószerrel kombinációban. Az ilyen készítményeket közvetlenül kijuttatjuk az állat testének felületére permetezés (például kézi permetező), merítés (például merítő), ráöníőoldat útján, vagy más kézi eszközökkel (például kézzel való bedörzsöléssel). A hatóanyag mennyisége számos tényezőtől függően, például a kezelendő állat fajtájától, valamint a parazita által okozott fertőzés jellegétől és mértékétől függően változhat. Orális beadás esetén a legjobb eredményeket azonban akkor kapjuk, ha a dózis 1 testsúlykg-ra vonatkoztatva , 0,01 - 100 mg, különösen előnyösen 0,5 - 50 mg. A vegyületet beadhatjuk egyetlen dózisban vagy pedig viszonylag rövid időn belül, például 1-5 napon belül több részben. Ha a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet tartalmazó készítményt mezőgazdasági vagy kertgazdálkodási célra kívánjuk hasznosítani, akkor a legkülönbözőbb formák és készítmények elképzelhetők. így például a készítmény elkészíthető porozószerek, durva porozószerek, oldható porok, mikrogranulálumok, finom mikrogranulálumok, nedvesít' hető porok, hígítható emulziók, emulgeálható koncentrátumok, vizes vagy olajos szuszpenziók, diszperziók, vagy oldatok (amelyek közvetlenül permetezhetők vagy csak hígítás után), aeroszolok vagy kapszulák formájában, például az utóbbiakat polimer anyagokkal készítve. Az alkalmazható hordozóanyag jellegét illetően természetes vagy szintetikus és szerves vagy szervetlen lehet, általában azért használjuk, hogy a hatóanyagoknak a kezelendő szubsztrátra való jutását elősegítse, illetve a hatóanyag tárolását, szállítását vagy kezelését megkönnyítse. Alkalmazhatók szilárd, folyékony gázalakú hordozóanyagok, az ilyen típusú kompozíciókhoz szokásosan használt hordozóanyagok közül. Ezek a készítmények hagyományos módszerekkel állíthatók elő, például úgy, hogy a hatóanyagot vagy hatóanyagokat a hordozóanyaggal vagy hígítóanyaggal például oldószerrel, vagy sziláid hordozóanyaggal, vagy adott esetben még felületaktív anyaggal is bensőségesen elkeverjük és/vagy összeőröljük. Az e célra alkalmazható oldószerek közé tartoznak például aromás szénhidrogének, előnyösen kőolajdesztillálás során kapott 8 - 12 szénatomszámú frakciók, így például xilol-elegyek vagy szubsztituált naftalinok; ftálsavak-észterek, például dibutil- vagy dioktil- ftalát; alifás szénhidrogének, például ciklohcxán vagy á paraffinok; alkoholok és glikolok vagy ezek észterei, például elanol, etilén-glikol, etilén-glikoj-monometiléter vagy etilén- glikol-monoetil-éter, ketonok, például ciklohexanon; erősen poláros oldószerek, például N- metil-2-pirrolidon, dimetil szulfoxid vagy N.N-dimetil-formamid; adott esetben epoxidált növényi olajok, például epoxidált kókuszdióolaj vagy szójabab olaj; és a víz. A porozószerekhez és a disz.pcrgálható porokhoz például felhasználható szilárd hordozóanyagokra megemlíthetünk természetes ásványi töltőamyagokat, például a kalcitot, talkuinot, kaolint, montmorrilinitot vagy az attapulgitot. A készítmény fizikai tulajdonságainak céljából elképzelhető hogy nagy diszperzitású kovasavat vagy nagy diszperzitású abszorbens polimereket adagolunk. Alkalmas szemcsés adszorptív hordozóanyagok lehetnek porózus anyagok (például a habkő, őrölt tégla, szepiolit vagy bentonit) vagy nemporózus anyagok (például a kalcit vagy homok). Hasznosíthatunk továbbá különböző szerves vagy szervetlen eredetú, előgranulált anyagokat. Ezekre példaképpen a dolomitot és őrölt növényi maradékokat említhetünk. A hasznosítható felületaktív anyagok a szakirodalomból jól ismertek, és a például nem-ionosak, kationosak vagy anionosak lehetnek, amelyeknek jó az emulgeáló, diszpergáló és nedvesítő tulajdonságaik. Ilyen anyagok elegyeit is hasznosíthatjuk. A készítmények tartalmazhatnak továbbá stabilizátorokat, habzásgátló anyagokat, viszkozitást szabályozókat, kötőanyagokat vagy ragasztóanyagokat és ezek bármely kombinációit, valamint műtrágyaféleségeket és speciális hatások biztosítása céljából más hatóanyagokat. A peszticid készítmények általában 0,01 - 99 %, előnyösebben 0,1 - 95 % hatóanyagot; 1 - 99,99 % szilárd vagy folyékony adalékanyagot; és 0-25 % előnyösebben 0,1 - 25 % felületaktív anyagot tartalmaznak. Minthogy a kereskedelmi forgalomba kerülő termékeket általában tömény kompozíciókként értékesítjük, a végső felhasználónak kell megfelelő hígítást végeznie, éspedig általában 0,001 - 0,0001 tömeg%-ra (10 - 1 ppm-re). A találmány szerinti eljárást a következő példákkal és referenciapéldákkal kívánjuk megvilágítani. Az 1 - 128. példákban olyan (I) általános képlett! vegyületek előállítását ismertetjük, amelyekben Y jelentése =N-OR-5 általános képletű csoport és R2 jelentése R5-(0)n-általános képletű csoport. A 129 - 163. példák olyan (I) általános képletű vegyületek előállítását szemléltetik, amelyeknél Y jelentése -OR4 általános képletű csoport, és R2 helyett az egyszerűség kedvéért ezekben példákban az utóbb említett csoport helyett a Z szimbólumot használjuk. Az 1 - 4. referenciapéldák a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekhez használt kiindulási vegyületek szintézisét ismertetik. A 164 - 168. példák a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek különböző kártevőkkel szemben kifejtett aktivitást hivatottak bemutatni. Ha csak másképpen nem jelöljük, a 23-helyzetű X csoport a példákban hidrogénatomot jelent. Az 1 - 94. példákban a (la) általános képletű vegyületeknek a (III) általános képletű kiindulási anyagokból a fenti 1. reakcióvázlat A. lépése szerint végzett előállítását mutatjuk be. 1. Példa 13-(4-FIuor-fenoxi-acetoxi)-5-keto-25-etil-milbem icin-5-oxim ((la) általános képletű vegyület, amelyben R*= etil, R*= 4- fluor-fenoxi-metil, n- 0) 59 mg hidroxil-amin-hídrokloridot tartalmazó, 3 ml vizes oldathoz cseppenként hozzáadjuk 121 mg 13- (4-fluor-fenoxi-acetoxi)-5-keto-25-etil-milbemicin 4 ml metanol és 4 ml dioxán elegyével készült oldatát, majd az így kapott reakciőelegyet szobahőmérsékleten 8 órán át keverjük. A reakció befejeződése után a reakciőelegyet vízbe öntjük,majd a vizes elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátriun-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
