198496. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új makrolid vegyületek előállítására
1 HU 198496 B 2 lakkal. A reagáltatást rendszerint szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció rendszerint 1-20 órán belül teljes. Mindezeknek a reagáltatásoknak a befejeződése után a célvegyületek a reakcióelegyből hagyományos módszerekkel könnyen elkülöníthetők. így például a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd az oldhatatlan rész kívánt esetben végzett kiszűrése után a vizes elegyet egy savval vagy egy bázissal semlegesítjük és vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott terméket kívánt esetben hagyományos módon további tisztításnak vethetjük alá, például átkrislályosítással vagy oszlopkromatografálással. A kiindulási anyagként használt (ül) általános képletű vegyülelek előállíthatók a (IV) általános képlett! 13-hidroxi-5-oxo-milbemicin-származékokból a 2. reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban R1, R5, X és n jelentése a korábban megadott. A D. lépésben a (III) általános képletű vegyületek előállítása céljából valamely (IV) általános képletű 13-hidroxi-5-oxo-milbcmicin-származékot valamely (V) általános képletű karbonsavval vagy az utóbbi egy reakcióképes származékával reagáltatunk. A (IV) általános képletű vegyületek a 4 423 209 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismertek. A D. lépés szerinti reagáltatás tulajdonképpen a (IV) általános képletű vegyületek 13-helyzetében lévő hidroxilcsoport észterezése valamely (V) általános képletű karbonsavval, és így az észterezésre ismert hagyományos módszerek bármelyikével végrehajtható, A karbonsavak reakcióképes származékaiként használhatunk például savanhalogenideket (így például savkloridokat), savanhidrideket, vegyes savanhidrideket, reakcióképes észtereket, például egy 4-nitro-benzilésztert, és reakcióképes aminokat, amelyeket mindmind hagyományos niódou felhasználnak észterezési reakciókban. Ha valamely (V) általános képletű karbonsavat önmagában alkalmazunk, akkor előnyös egyidejűleg egy dehidratálószert, például diciklohexil-karbodiimidet (DCC), p-toluol-szulfonsavat vagy kénsavat használni. Közelebbről előnyös a DCC használata, és ha ezt a vegyülclet használjuk, akkor ezzel egyidejűleg előnyösen katalitikus mennyiségben .piridint vagy 4- pinoíidino-piridint is használunk. Ha DCC-t használunk dehidratálószerként, mennyisége rendszerint 1 - 5 mólekvivalens, előnyösen 1,5 — 4 mólekvivalens. A reagáltatást rendszerint oldószerben hajtjuk végre. Az e célra felhasznált oldószer minősége nem lényeges, feltéve, hogy a reakciót nem befolyásolja károsan. E céira használhatunk például szénhidrogéneket, így például hexánt, petrolétert, benzolt, toluolt, xilolt, kloroformot, metilén-kloridot vagy diklór-benzolt; étereket, így például dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy etilén-glikol-dimetil-étert; vagy észtereket, így például metil-acetátot vagy etil-acetátot. A reagáltatást rendszerint 0 ‘C és 50 ’C, előnyösen 0 ”C és 20 "C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció rendszerint 30 perc és 3 óra közötti időn belül teljes. Ha valamely (V) általános képletű karbonsavból leszármaztatható savhalogenidet használunk, akkor a reagáltatást előnyösen egy bázis jelenlétében hajtjuk végre. Bázisként e célra előnyösen szerves bázisokat, például trietil-amint, N,N-dimetil-anilint, piridint, 4- (dimetil-amino)-piridint, 1,5-diaza-biciklo(4,3.0)non- 5-ént (DBN) vagy l,8-diaza-biciklo(5.4.0)undec-7-ént (DBU) használunk. A savhalogenid mennyisége rendszerint 1-10 mólekvivalens, míg a bázisból rendszerint 2 — 5 mólekvivalenst használunk. Az ennél a reagáltatásnál használt oldószer, reakcióhőmérséklet és reakcióidő hasonlóak azokhoz az esetekhez, amikor magát a karbonsavat használjuk. A reagáltatás befejeződése után az előállítani kívánt (III) általános képletű vegyületet a reakcióelegyből hagyományos módon különíthetjük el és kívánt esetben hagyományos módszerekkel, például oszlopkromatografálással további tisztításnak vethetjük alá. A kiindulási anyagként használt (IV) általános képletű vegyületeket természetes eredetű milbemiciíekből vagy milbemicin-analógokból állíthatjuk elő önmagukban ismert módszerekkel, például a leírásban korábban már említett szakirodalmi publikációk valamelyikében ismertetett módszerekkel. A természetes milbemicineket különböző vegyületek keverékeiként kapjuk, a különböző vegyületek különböző arányokban képződnek. Mindegyik frakció reagáltatásnak vethető alá izolálását követőén, vagy pedig a különböző termékek elegyeit használhatjuk fel. Ezért a kapott (IV) általános képletű vegyület vagy egyetlen vegyület vagy vegyületek keveréke, aminek következtében a képződő (I) általános képletű vegyület is egyetlen vegyület vagy vegyületek elegye. A (IV) általános képletű kiindulási anyagok közül az R1 helyén metil-, etil-, izopropil- vagy szek-butilcsoportot tartalmazó vegyületeket a 4 423 209 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, vagy a 61-103884 számú publikált japán szabadalmi bejelentésben ismertetett módszerekkel állíthatjuk elő. Az R1 helyén 1-metil-1-propenil-, 1- metil-l-butenil- vagy 1,3-dimetil-l-butenilcsoportot tartalmazó vegyületek előállíthatók a 170 006 számú publikált európai szabadalmi bejelentésben ismertetett, a 23-helyzetben hidroxilcsoportot tartalmazó, LLF28249 kódszámú vegyületből dehidratálás útján (mégpedig a Miyamoto, J. és Kearney, P. C. által a "Pesticide Chemistry", 1., 83 (1983), kiadó: Pergamon Press) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel. Ekkor egy olyan megfelelő vegyületet kapónk, amelynek 22- és 23-helyzete között kettőskötés van. Ezt a vegyületet azután redukáljuk. Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy először a 23-hélyzetű hidroxilcsoportot egy megfelelő tioészterré alakítjuk hagyományos módszerekkel, majd az így kapott vegyületet az előzőekben ismertetett módon -redukálhatjuk. Az Y helyén -OR4 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely (III) általános .képletű vegyület 5-helyzetében lévő karbonilcsoportját hid.roxílcsoporttá redukáljuk és ezután kívánt esetben észterezzük. A redukálást bármely hagyományos redukáló módszerrel, például a 60-210748 számű japán közrebocsátási iratában ismertetett redukálási módszerrel végrehajthatjuk. Figyelmet kell azonban arra fordítani, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
