198496. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új makrolid vegyületek előállítására
1 HU 198496 B 2 lyettesftett hidroxilcsoportot vagy oxocsoportot és a 25-heIyzetben alfa-elágazó alkenilcsoportot tartalmazva. A rokon makrolid-származékok egy további csoportját ismertetik a 62-29590 számú publikált japán szabadalmi bejelentésben. Ezeknek a vegyületeknek a szerkezete megfelel a fenti (A) szerkezetnek, az 5-helyzetben hidroxi- vagy metoxicsoportot tartalmazva. A gyűri! 13-helyzetében 4’-(alfa-L-oleandrozil)alfa-L-oleandrozil- oxi-csoporttal van helyettesítve, miként az avermektineknél, továbbá a 22- és a 23- helyzetek között szén-szén kettőskötés lehet vagy pedig alternatív módon a 23-helyzet hidroxicsoportta! lehet helyettesítve. A 25-helyzetű helyettesítő olyan típusú, amely nem található meg a természetes úton előállítható avermektineknél és milbemicineknél. így például ez a helyettesítő különböző alfa-elágazó alkilcsoport, alkenilcsoport, alkinilcsoport, alkoxi-alkilcsoport, alkil-tio-alkilcsoport és cikloalkil-alkil-csoport, illetve cikloalkilcsoport, cikloalkilcsoport vagy heterociklusos csoport lehet. Ezt a 25- helyzetű helyettesíttőt úgy viszik be a molekulába, hogy az avermektint termelő mikroorganizmussal végzett tenyésztés útján kapott fermentléhez hozzáadják a megfelelő karbonsavat vagy az utóbbi valamelyik reakcióképes származékát. A fentiekben ismertetett, milbemicinekkel rokon makrilid vegyületek mind-mind arról ismertek, hogy antibiotikus, féregirtó, ektoparaziticid, akaricid vagy más peszticid hatások közül eggyel vagy többel rendelkeznek. Mindazonáltal folyamatosan fennáll az igény olyan vegyülétckre, amelyek a kártevők egy vagy több osztálya vonatkozásában fokozott hatást mutatnak. Felismertük, hogy az ilyen típusú, milbemicinbázisú vegyületek aktivitása fokozható, ha a makrolid gyűrűrendszer szubsztituenseinek kombinációját megfelelően választjuk meg, különösen az 5- és 13-helyzetekben. Közelebbről felismertük, hogy a technika állása szerint ismert, a 13-helyzetben észterezett származékok aktivitása fokozható, ha ebben a helyzetben az észtercsoportokat a későbbiekben ismertetett módon megfelelően választjuk meg. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek tehát az (I) általános képlettel jellemezhetők. Ebben a képletben X jelentése hidrogénatom vagy hidroxllcsoport; Y jelentése =N-OR3 vagy -OR4 általános képletű csoport, és ezekben a csoportokban R3 jelentése hidrogénatom; adott esetben fenilvagy karboxilcsoporttal helyettesített, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; az alkilrészben 1-17 szénatomot tartalmazó alkil- karbonilcsoport; N(1-4 szénatomosjalkil- vagy N,N-di(l-4 szénatomosjalkil-karbamoilcsoport; 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenil-szulfonilcsoport; 2-4 szénatomos alkinilcsoport; pentá-(2-5 szénatomos)-alkanoil-glükonilcsoport; vagy di(l—4 szénatomosjalkoxi-tiofoszforilcsoport; és R4 jelentése hidrogénatom; az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó, adott esetben karboxilcsoporttal helyettesített alkil-karbonilcsoport; halogénatommal helyettesített 2-5 szénatomos alkanoilcsoport; az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport; vagy (2-5 szénatomos)alkanoil- oxi-(2-5 szénatomosjalkanoilcsoport; R1 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy egyetlen kettőskötést tartalmazó, 4-8 szénatomos alkenilcsoport, R2 jelentése R5-(0)n-általános képletű csoport, ha Y jelentése =N-OR3 csoport, melyben ha n értéke 0 vagy 1, és R5 jelentése 1) hidrogénatom; 2) 1-17 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; vagy 3) olyan 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely helyettesítve van halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxi-, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-, adott esetben oxocsoporttal szubsztituált 3-8 szénatómos cikloalkil-, di(l—4 szénatomos)alkil-szilil-oxi-, fenil-tio-, 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-, piridinil-, naftil-, piridonil-, tienil-, adott esetben halogénatommal szubsztituált fenoxi-, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált dioxolanil-, 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-, 2-4 szénatomos alkinil-oxi-, (halogén-(l-4 szénatomos)alkil-piridinil)-oxi-fenoxi-) vagy olyan fenilcsoporttal, amely maga is adott esetben helyettesítve lehet halogénatommal vagy hidroxil-, fenoxi-, 1—4 szénatomos alkoxi-, tri( 1—6 szénatomos)alkil-szilil-oxi-, nitro- vagy adott esetben halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, vagy n értéke 0, és R5 jelentése 1) olyan fenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet halogénatommal, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, di(l—4 szénatomosjalkil- aminocsoporttal, hidroxilcsoporttal, tri(l—6 szénatomos)alkilszilil-oxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 2-5 szénatomos alkanoil-oxicsoporttal, nitrocsoporttal, vagy fenoxicsoporttal, 2) 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet 1-4 szénatomos alkil-, OXO-, fenil-, vagy 2- 4 szénatomos halogénalkenilcsoporttal, 3) furilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet 1-4 szénatomos alkil-csoporttal 4) piridilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkiltiocsoporttal, 5) adamantilcsoport, 6) tienilcsoport, 7) kromanilcsoport, amely szubsztituálva van 1-4 szénatomos alkil vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 8) fluorenilcsoport, 9) xantenilcsoport, 10) 3- vagy 4-tagú, heteroatomként egyetlen oxigénatomot tartalmazó telített heterociklusos csoport amely 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, 11) 2,3-dihidro-3-oxo-pirido(2,l-c)-l,2,4-triazolilcsoport 12) indenilcsoport, amely szubsztituálva van 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 13) benzotienilcsoport, amely adott esetben halogénatommal szubsztituált lehet, és ha Y jelentése -OR4 általános képletű csoport, akkor R2 jelenthet 1) fenil-(l-4 szénatomos)alkilcsoportot, amelynek fenilrésze adott esetben szubsztituálva lehet halo5 10 15 20 25 3p 35 40 45 50 55 60 65 4
