198496. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új makrolid vegyületek előállítására

1

HU 198496 B

2

Sor-6-helyzet

N M R (p.p

m.)

Tömeg

szám

13-helyzet

Egyéb

spektrum

7,93 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 8,00 (dd, 1H, J= 8,5 Hz), 1,6 Hz), 8,52 (d, 1H,

J= 1,6 Hz)

42.

3,95 (d, 1H,

4,87 (d, 0,4H, J= 0,5 Hz)

3,14 (d, 0,6H, J= 10,5 Hz),

718 (M+), 504,

J= 6,1 Hz)

4,90 (d, 0,6H, J= 10,5 Hz),

3,13 (d,0,4H,J= 10,5 Hz), 7,19-7,31 (m, 5H)

279,195, 167

43.

3,96 (d, 1H,

4,95 (d, 1H, J= 10,5 Hz)

3,71 (s,2H), 6,84-6,94

710 (M+), 692,

J= 6,0 Hz)

(m, 2H), 7,18-7,29 (m,

608,538,279,

1H)

195,167

44.

3,95 (d, 1H,

4,97 (d, 111, J= 10,5 Hz)

6,85-6,88 (m, 2H), 7,14-726 (M+), 598,

J= 6,0 Hz)-7,25 (m, III)

540,279

45.

3,97 (d, III,

4,94 (d,lH,J= 10,5 Hz)

4,01 (s, 2Hj, 7,15 (dd,

744 (M+), 708,

J= 6,5 Hz)

1H, J= 8,9 Hz, 7,3 Hz),

616, 540, 522,

7,32 (d, 1H, J= 7,3 Hz),

504,412,279,

7,32 (d, 1H, J- 8,9 Hz)

195,167

46.

3,95 (d, 1H,

5,00 (d, 1H, J= 6,5 Hz)

4,51 (a, 1H, J= 7,3 Hz),

758 (M+), 630,

J= 6,5 Hz)

7,12 (dd, 1H, J= 7,3 Hz),

540, 522,504,

8,5 Hz), 7,26-7,31 (m, 2H)

412,279,195,167

47.

3,96 (d, 1H,

4,93 (d, 1H, J= 10,5 Hz)

3,55 (s, 2H.) 3,79 (s,

706 (M+), 578,

J= 6,5 Hz) 3H),

6,84 (d,2H, J= = 8,9 Hz)

279,195

48.

3,95 (d, 1H,

4,89 (d, 1H, J= 10,5 Hz)

3,66 (a, 1H, J=6,9 Hz)

720 (M+), 540,

J= 6,5 Hz)

3,79 (s, 311), 6,79-6,87

412,279,195,

(m,2H), 7,13-7,23 (m, 2H)

167,135

49.

3,96 (d, 111,

4,92 (d, 1H, J= 10,5 Hz)

3,53 (s, 2H), 6,76 (d,

692 (M+), 540,

J= 6,1 Hz)

211, J= 8,5 Hz), 7,12 (d,

279,195,167,

2H, J= 8,5 Hz)

147

50.

3,96 (d, 111,

4,88 (d, 1H, J= 10,5 Hz)

3,65 (a, 1H, J=7,3 Hz),

706 (M+), 688,

J= 6,0 Hz)

6,75 (d, 2H, J= 8,5 Hz)

412,279,195,

7,11 (d, 2H, J= 8,5 Hz)

167

51.

3,96 (d, 1H,

4,91 (d, III, J= 10,5 Hz)

3,53 (s, 2H), 6,77 (d,

806 (M+), 266,

J=6,l Hz)

2H, J= 8,5 Hz), 7,11 (d, 2H, J= 8,5 Hz)

209,163

52.

3,96 (d, 1H,

4,91 (d,llí, J= 10,5 Hz)

3,53 (s, 2H), 6,77 (d,

806 (M+), 266,

J= 6,1 Hz)

2H, J= 8,5 Hz), 7,11 (d, 2H, J= 8,5 Hz)

209,163

53.

3,94 (d, 111,

4,29 (d, 1H, 1= 10,5 Hz)

4,06 (s, 2H), 7,38-7,52

726 (M+), 708,

J=6,0 Hz)

(m,4H), 7,77-7,78 (m,

598,540,412,

211), 7,93-2,98 (m, III),

279,195,167

54.

3,96 (d, 111,

4,92 (d, 1H, J- 10,5 Hz)

6,91-6,94 (m, 2H),7,16-696 (M+), 568,

J= 6,0 Hz)-7,20 (m, 1H)

540.412,279, 195,167

55.

3,95 (d, 1H,

4,73 (d, III, J= 10,5 Hz)

3,48 (d, III, J= 10,1 Hz),

700 (M+), 682,

1= 6,0 Hz)

4,18 (m,2H), 5,19 (dd,

592,544,464,

1H, J= 9,3,1,2 Hz)

423,352,179,151

56.

3,96 (d, III,

4,74 (d,lH,J= 10,5 Hz)

4,18 (m, 211), 5,11 (dd,

684 (M+), 594,

J= 6,0 Hz)

III, J= 8,9 Hz, 1,2 Hz)

556,466,179,151

57.

3,96 (d, III,

4,89 (d, 1H, J= 10,5 Hz)

3,70 (m, 1H), 5,10 (d,

744 (M+), 594,

J= 6,5 Hz)

ÍH), J=9,3 Hz), 7,20-7,65

466, 333,221,

(m, 5H)

179,151

Az 1-4. referenciapéldákban a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületekhez használt kiindulási vegyületek szintézisét mutatjuk be.

I. Referenciapélda

13-(4-Fluor-fenoxi-acetoxi)-5-keto-25-etilinilbemicm ((III) általános képletű vegyüiet, amelynél R'= etil, R2- 4-fluor- fenoxi-metil, n= 0)

17 mg 4-fluor-fenoxi-ecetsav J5 ml metilén-kloriddal készült oldatához egymás után hozzáadunk 23

mg 1,3-diciklohexil- karboniimidel, 62 g 13-hidroxi- 5-keto-25-etií-milbemicint és nyomnyi mennyiségű 4-pirrolidino-piridint, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrlctet vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet etii-acetáttal extraháljuk, majd az cxtraktumot telített vizes nátriuni-klorid- oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszíopkromatográfiásan tisztítva 44 mg

60

65

28