198496. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új makrolid vegyületek előállítására
1 HU 198496 B 2 dimetil-l-butenil)- milbemicin ((üb) általános képletű vegyület, amelynél R*= 1,3- dimetil-l-butenil, Z= alfa-metil-benzil, X= -OH, Y= -OH) Tömegspektrum (m/z): 760 (M+), 742, 725, 710, 331. NMR-spektrum (CDCI3, delta, ppm): 3,94 (1H, d, 6-helyzetű H, J= 6,4 Hz), 4,28 (1H, t, 5-helyzetű H, J= 6,4 Hz), 4,65 (2H, széles s, 27-helyzetű 2H), 4,88 (1H, d, 13-helyzetú H, J= 10,5 Hz). A 158-163. példák az R4 helyén hidrogénatomtól eltérő helyettesítő hordozó (I) általános képletű vegyületeknek R4 helyén hidrogén lomot tartalmazó (I) általános képletű kiindulási anyagokból való előállítását illusztrálják. 158. Példa 13-(2-Metil-2-fenil-propionil-oxi)-5-0-propionil- 25-etil- milbemicin ((I) általános képletű vegyület, amelynél, R'= etil, Z= alfa.alfa-dimetil-benzil, Y= propionil-oxi) eges hűtés közben 91 mg 13-(2-metil-2-fenil-propionil-oxi)-25- etil-milbemicin metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 51 ml propionil-kloridot és 38 ml iridint, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmé sékleten 3 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot egymás után vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziu n-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, 75 mg (76 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva. Tömegspektrum (m/z): 760 (M+), 686, 596, 540, 522, 504. NMR-spektrum (CDCI3, delta, ppm): 3,99 (1H, széles s, 7-helyzetű OH), 4,04 (1H, d, 6-helyzetű H, J = 5,9 Hz), 4,53 (1H, d, 27-helyzetű H, J= 14,3 Hz), 4,62 (1H, d, 27-helyzetű H, J= 14,3 Hz), 4,87 (1H, d, 13-helyzetű H, J= 10,3 Hz), 5,25-5,45 (3H, m), 5,5-5,6 (2H, m), 5,65-5,8 (4H, m), 7,2-7,4 (5H, m). 159. Példa 5-0-(3-Karboxi-propionil)-13-(2-metil-2-fenilpropionil-oxi)-25- etil-milbemicin ((I) általános képletű vegyület, amelynél R'= etil, Z= alfa, alfa-dijnetil-benzil, Y= 3-karboxi-propionil-oxi) A 158. példában ismertetett módon járunk el, 76 mg 13-(2-metil-2- fenil-propionil-oxi)-25-etil-milbemicinből és 100 mg borostyánkősavhidridből kiindulva. így 61 mg (70%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Tömegspektrum (m/z): 804 (M+), 704, 686, 668. NMR-spektrum (CDCb, delta, ppm): 4,03 (1H, d, 6-helyzetű H, J= 5,9 Hz), 4,53 (1H, d, 27-helyzetű H, J= 14,2 Hz), 4,62 (1H, d, 27-helyzetű H, J= 14,2 Hz), 4,87 (1H, d, 13-helyzetű H, J= 10,3 Hz), 5,35-5,5 (3H, m), 5,5-5,6 (2H, m), 5,65-5,8 (2H, m), 7,3 (5H, m). A 160-162. példák szerinti vegyületeket is a 158. példában ismertete t módszerrel állíthatjuk elő. 160. Példa 13-(2-(2-Klór-f nil)-propionil-oxi)-5-(0-klóracetil)-25-etil- milbemicin ((I) általános képletű vegyület, amelynél R'= etil, Z = alfa-metil-2-klór-benzil, Y= klór-acetoxi) Tömegspektrum (m/z): 800 (M+), 782, 616, 522. NMR-spektrum (CDCI3, delta, ppm): 4,57 (1H, d, 27-helyzetű H, J= 15,1 Hz), 4,62 (1H, d, 27- helyzetű H, J= 15,1 Hz), 4,92 (1H, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz), 5,27-5,41 (3H, m, 11-, 15- és 19-helyzetű H), 5,56 (1H, m, 3-helyzetű H), 5,72-5,82 (2H, m, 9 és 10-helyzetű H). 161. Példa 13-(2-(2-Klór-fenil)-propionil-oxi)-5-(0-etoxikarbonil)-25-etil- milbemicin ((í) általános képletű vegyület, amelynél RJ= etil, Z = alfa-metil-2-klórbenzil, Y= etoxi-karbonil-oxi) Tömegspektrum (m/z): 796 (M+ -18), 738, 688, 612, 522, 504. NMR-spektrum (CDCI3, delta, ppm): 4,06 (1H, széles s, 7-helyzetű OH), 4,10 (1H, d, 6-helyzetű H, J= 6,2 Hz), 4,90 és 4,91 (1H, d, 13-helyzetű H, J = 10,6 Hz). 162. Példa 13-(2-Metil-2-fenil-propionil-oxi)-5-(0-klór-acetil )-25-etil- milbemicin ((I) általános képletű vegyület, amelynél R*= etil, Z = alfa,alfa-dimetil-benzil, Y= klór-acetoxi) Tömegspektrum (m/z): 780 (M+), 616, 597, 522. NMR-spektrum (CDCI3, delta, ppm): 4,03 (1H, s, 7-helyzetű OH), 4,08 (1H, d 6-helyzetű H, J= 6,5 Hz), 4,87 (1H, d, 13-helyzetű H, J= 10,5 Hz). 163. Példa 13-(2-Metil-2-fenil-propionil-oxi)-5-0-(acetoxiacetil)-25-etil- milbemicin ((I) általános képletű vegyület, amelynél R1- etil, Z = alfa,alfa-dimetil-benzil, Y= acetoxi-acetoxi) 129 mg 13-(2-metil-2-fenil-propionil-oxi)-5-0- (klór-acetil)-25- etil-milbemicin metilén-kloriddal készült oldatához 123 mg nátrium-jodidot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd etil-acetáttal eztraháljuk. Az extraktumot egymás után vízzel, majd telített vizes nátrium- klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így a nyers 13-(2-metil-2-fenil-propionil-oxi)-5-0- (jód-acetil)-25-etil-milbemicint kapjuk. Ezt a nyers vegyületet feloldjuk 15 ml N,N-dimetil-acetamidban, majd az így kapott oldathoz hozzáadunk 135 mg nátrium-acetátot. Az ekkor kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd vízbe öntjük és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot egymás után vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és bepároljuk. A maradékot a Merck cég által Merck Art 5717 kódszám alatt szállított, 20x20 cm méretű és 2 mm vastag vékonyrétegkromatorgráfiás lemezen preparatív vékonykromatográfiás tisztításnak vetjük alá, futtatószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 93,8 mg (70,6 %) mennyiségben kapjuk a cím szerinti vegyületet. Tömegspektrum (m/z): 804 (M+), 640, 622, 540, 522, 504. 5 10 15 20 25 30 35 4C 45 5C 55 60 65 24
