198496. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új makrolid vegyületek előállítására
1 HU 198496 B 2 4.53 (1H, s, 6-helyzetű H), 4,83 (1H, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz). 125. Példa 13-(2-Fenil-propionil-oxi)-5-keto-25-etilmilbemicin-5-O- pivaloil-oxim- ((Ib) általános képletű vegyiilet, amelynél R'= etil, R^= alfa-metil-benzil, R3= pivaloil, n= 0) Tömegspektrum (m/z):801 (M+), 536, 279. NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm): 4,55 (1H, s, 6-helyzetű H), 4,88 (1H, d, 13-helyzetű H, J= 10,5 Hz). 126. Példa 13-(2,6-Difluor-benzoil-oxi)-5-keto-25-etil-milbe micin-5-O- pivaloil-oxim ((Ib) általános képletű vegyiilet, amelynél R'= etil, R5= 2,6-difluor-fenil, R3= pivaloil, n= 0) Tömegspektrum (m/z): 795 (M+), 649, 676, 535. NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm): 4,58 (1H, s, 6-helyzetű H), 5,22 (1H, d, 13-helyzetű H, J= 10,5 Hz). 127. Példa 13-(2-Furoil-oxi)-5-keto-25-etil-milbemicin-5-0- (pentaacetil- glükonil)-oxim ((Ib) általános képletű vegyület, amelynél R'= etil, R5= 2-furil, R3= pentaacetil-glükonil, n= 0) Tömegspektrum (m/z): 648 (M+-405), 646, 631, 535, 519. NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm): 4.54 (1H, s, 6-helyzetű H), 5,18 (1H, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz). 128. Példa 13-(Pivaloil-oxi)-5-keto-25-etil-milbemicin-5-0- (N-metil- karbamoil)-oxim ((Ib) általános képletű vegyület, amelynél R’= etil, R5= terc-butil, R3= N-metil-karbamoil, n= 0) 131 mg 13-(pivaloil-oxi)-5-keto-25-etil-milbemicin-5-oxim 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 1 ml metil- izocianátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 8 órán át állni hagyjuk. A reakció befejeződése után az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, 118 mg (83,1%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva. Tömegspektrum (m/z): 655 (M+-57), 637, 553. NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3, delta, ppm): 3,90 (1H, s, 7-helyzetű OH), 4,67 (1H, s, 6-helyzetű H), 4,91 (1H, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz). A 129-157. példák (I) általános képletű vegyületeknek (III) általános képletű kiindulási anyagokból redukálás útján végzett előállítását illusztrálják. 129. Példa 13-(2-Metil-2-fenil-propionil-oxi)-25-etilmilbemicin ((I) általános képletű vegyület, amelynél R'= etil, 21= alfa,alfa- dimetil-benzil, Y= -OH) Jeges hűtés közben 123 mg 13-(2-metil-2-fenilpropionil-oxi)-5- keto-25-etil-milbemicin 5 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 3,5 mg nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd etil-acetúttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium- klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szántjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, 85 mg (69 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva. Tömegspektrum (m/z): 704 (M+), 686, 646, 576, 540, 522. NMR-spektrum (CDCI3, delta, ppm): 3.94 (1H, d, 6-helyzetű H, J= 6,6 Hz), 4,07 (1H, s, 7-helyzetű OH), 4,28 (1H, dublettek dublettje, 5-helyzetű H, J= 6,6, 6,6 Hz), 4,65 (2H, m, 27-helyzetű H), 4,86 (1H, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz), 7,28 (5H, m). A 129. példában ismertetett módon állíthatók elő a következőkben felsorolt 130-157. példák szerinti vegyületek. 130. Példa 13-(2-Fenil-propionil-oxi)-etil-milbemicin ((I) általános képletű vegyület, amelynél R’= etil, Z= alfametil-benzil, Y= OH) Tömegspektrum (m/z): 690 (M+), 632, 562. NMR-spektrum (CDCI3, delta, ppm): 3,947 és 3,952 (1H, d, 6-helyzetű H, J= 6,2 Hz), 4,05 és 4,08 (1H, s, 7-helyzetű OH), 4,89 (1H, s, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz). 131. Példa 13-(2-Fenil-butiril-oxi)-25-etil-milbemicin ((I) általános képletű vegyület, amelynél R'= etil, Z= alfaetil-benzil, Y= OH) Tömegspektrum (m/z): 704 (M+), 686. NMR-spektrum (CDCI3, delta, ppm): 3.95 (1H, d, 6-helyzetű H, J= 6,2 Hz), 4,05 és 4,08 (1H, s, 7- helyzetű OH), 4,89 és 4,90 (1H, d, 13-helyzetű H, J= 10,6 Hz). 132. Példa 13-(3-Metil-2-fenil-valeril-oxi)-25-etil-milbemicin ((I) általános képletű vegyület, amelynél R*= etil, Z= alfa-(szek- butil)-benzil, Y= -OH) Tömegspektrum (m/z): 732 (M+), 714, 604, 540, 522, 504. NMR-spektrum (CDCI3, delta, ppm): 3.95 (1H, d, 6-helyzetű H, J= 6,1 Hz), 4,09 (1H, m, 7-helyzetű OH), 4,86 és 4,89 (1H, d, 13-helyzetű H, J= 10,5 Hz). 133. Példa 13-(Benzhidril-karbonil-oxi)-25-etil-milbemicin (t'I) általános képletű vegyület, amelynél R*= etil, Z= benzhidril, Y= OH) Tömegspektrum (m/z): 752 (M+), 734, 716. NMR-spektrum (CDCI3, delta, ppm): 3.95 (1H, d, 6-helyzetű H, J= 6,1 Hz), 4,07 (1H, s; 7-helyzetű OH), 4,98 (1H, d, 13-helyzetű H, J= 9,2 Hz). 134. Példa 13-(2-Metil-2-fenil-butiril-oxi)-25-etil-milbemicin (il) általános képletű vegyület, amelynél R’= etil, Z= alfa-etil- alfa-metil-benzil, Y= -OH) Tömegspektrum (m/z): 718 (M+), 700. NMR-spektrum (CDCI3, delta, ppm): 3,94 (1H, d, 6-helyzetű H, J= 6,2 Hz), 4,08 (1H, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 21
