198495. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxa-biciklo-heptil-szubsztituált éterek hidroximsav származékainak és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
1 HU 198495 B 2 g) kromatografáltuk, eluálószerként 5:95, 1:4 és 3:7 térfogatarányú éter/hexán elegyet használtunk, így 230 mg (45,1 %) N-alkilezett {lR-[la,2ß (5Z), 3ß,4a]} -7-(3- [(hexil-oxi)-metil] -7-oxa-biciklo[2.2.1] hept-2-il}-N- {[dimetil- (1,1-dimetil-etil)szilil]-oxi)-2,2-trirnetil-5-hepténsav-amidot és 253 mg (49,7 %) homogén (vékonyréteg kromatográfiás elemzés), olajformájú, cím szerinti vegyületet kaptunk, amelynek H’- és C’3-NMR spektruma összhangban volt szerkezetével. B. [lR-[la,2$(5Z),3$,4a.]}-N-[7-[3-(Hexil-oxi-metil)-7- oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-ilJ-l-metoxi-2,2-dimetil-D5-heptenilidén}- hidroxil-amin 4,0 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 253 mg (0,496 mmól) A. pont szerint készített vegyületet 1,0 ml (2 mmól), tetrahidrofuránban oldott, 1,0 mólos tetrabutil-ammónium-fluoriddal elegyítettünk jégfürdőben nitrogénatmoszférában, és szobahőmérsékleten 20 órán át kevertük. Az elegyet ezután 30 ml vízzel hígítottuk, és 3x30 ml éterrel extraháltuk. Az egyesített extraktumokat híg nátrium-kloriddal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, és addig pároltuk, míg olajos terméket kaptunk. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal az A. pont szerint készített terméknél polárisabb vegyületet mutattunk ki. Ezt szilikagélen (Baker, 60-200 mesh, 20 g) kromatografáltuk, eluálószerként 1:9, 15:85 és 1:4 térfogatarányú etanol/hexán elegyet használtunk, és vákuumban való szárítás után 174 mg (88 %) tömegű, színtelen, olajformájú, cím szerinti vegyületet kaptunk. [a]D = -5,67° (c=10,4, éter) a tömegspektrometriás, az IR, a H’-NMR és C’3-NMR spektrumok összhangban voltak a szerkezettel. 3. példa {lR-[la,2$(5Z),3$,4a]}-N- [7-[3-(Hexil-oxi-metil)-7-oxa- biciklo[2.2.1]hept-2-il] -2,2-dimetil-l-pro-. poxi-A5-heptenilidén}-hidroxil-amin A 2. példában ismertetett eljárás szerint jártunk el, 496 mg (1,0 mmól) 1. példa N. pontja szerint készített vegyületet és az alkilezésre metiljodid helyett n-propil-jodidot használtunk, a deszililezést N-tetrabutil-ammónium-fluoriddal végeztük, kromatografálással 355 mg (88 %) tömegű, cím szerinti vegyületet kaptunk homogén (vékonyréteg kromatográfiás elemzés), olajos formában. [<x]d= -5,47 * (c= 14,2, éter), a tömegspektrometriás, IR, H’-NMR és C’3-NME spektrumok összhangban voltak a szerkezettel. 4. példa [lR-[la.,2$(5Z),3$,4a]} -7-{3-[(Hexil-oxi)-metil]- 7-oxa- biciklo[2.2.1]hept-2-il} -N-hidroxi-2,2-dimetil-5-hepténimidsav-l-metil-etilészter A. (lR-[la,2$(5Z),3$,4a]}-7-[3-[(Hexil-oxi)-metil]-7-oxa-biciklo [2.2.1]hept-2-il} -N-[[dimetil-(l ,1- dimetil-etil)-szilil]-oxí) -2,2-dimetil-5-hepténimidsav-1-meíil-etilészter 7 ml dimetil-formamidban szuszpendált 50 %-os paraffinos nátrium-hidridhez a hűtés (0°C, jégfürdő) és keverés közben hozzáadtunk nitrogénatmoszférában 496 mg (1,0 mmól) 1. példa N. pontja szerint készített vegyületet 7 ml vízmentes dimetil-formamidban oldva. 1 órán át tartottuk 0°C-on, majd 0,4 ml (4 mmól) rövid, bázikus aluminium-oxid kolonnán átszűrt 2- jód-propánt csepegtettünk hozzá, és az oldatot fokozatosan szobahőmérsékletre melegítettük. 18 óra múlva a kapott oldatot 40 ml vízzel hígítottuk, és 3x75 ml etil-éterrel extraháltuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, és vákuumban bepároltuk, így olajos terméket kaptunk. Ezt szilikagél-oszlopon kromatografáltuk (Baker, 60-200 mesh, 100 g), eluálószerként 1:9 és 1:1 térfogatarányú etil-éter/hexán elegyet használtunk, így 340 mg (63,2 %) cím szerinti vegyületet kaptunk; a H’-NMR és CI3-NMR spektrumok összhangban voltak a szerkezettel. B. [JR-[la,2$(5Z), 3ß,4a]} -7-{3-[(Hexil-oxi)- metil]-7- oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-il} -N-hidroxi-2,2-dimetil-5-hepténimidsav- 1-metil-etilészter 6 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 340 mg (0,634 mmól) A. pont szerint készített vegyülethez keverés mellett hozzáadtunk 1,2 ml (1,2 mmól) térfogatú tetrahidrofuránban oldott, 1,0 mólos tetrabutil-ammónium-fluridot nitrogénatmoszférában. 18 óra múlva a kapott oldatot 20 ml vízzel hígítottuk, és 3x50 ml etil-éterrel extraháltuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-klorid oldattal mostuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük és vákuumban szárítva olajos terméket kaptunk. Ezt szilikagél-oszlopon (Baker, 60-200 mesh, 60 g) kromatografáltuk, eluálószerként 5:95 és 1:9 térfogatarányú etil-éter/hexán elegyet használtunk, így 175 mg (65,4 %) homogén (vékonyréteg kromatográfiás elemzés), cím szerinti vegyületet kaptunk. [cc]d25= -16,5° (c = 1,1, kloroform), a tömegspektrometriás, H’-NMR és C13-NMR spektrumok összhangban voltak a szerkezettel. 5. példa {lR-[la.2$(5Z),3$,4a]}-7- [3-[(Hexil-oxi)-mctil]- 7-oxa-biciklo [2.2.1]hept-2-ilj -N-hidroxi-2 R-dimetil-5-hepténimidsav-hexilészter A. [lR-[la.,2$(5Z),3$,4a]}-7-{3-[(Hexil-oxi)-metil]-7-oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-il}-N-{[dimetil-(l,1-dimetil-etil)-szilil]-oxi}- 2,2-dimeül-5-hepténimidsav-hexilészter 7,8 ml vízmentes dimetil-formidban oldott 500 mg (1,01 mmól) 1. példa N. pontja szerint készített vegyületet hozzáadtunk 7,8 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendált 53 mg (1,10 mmól) 50 %-os nátriumhidridhez 0°C-os jégfürdőben, 30 percig nitrogénatmoszférában kevertük, és 0,60 ml (4,04 mmól) hexil-jodiddal kezeltük. Az elegyet 0°C-on kevertük 30 percig, majd szobahőmérsékleten 20 órán át, ezután 30 ml vízzel hígítottuk, és 3x125 ml éterrel extraháltuk. Az egyesített extraktumokat 30 ml nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, leszűrtük, és szárazra pároltuk. A nyersterméket szilikagél oszlopon (Baker, 60-200 mesh, 100 ml) kromatografáltuk, és így 510 mg (87,1 %) cím szerint vegyületet kaptunk homogén (vékonyrétegkromatográfiás elemzés), olajos formában; a H’-NMR és C’3-NMR spektrumok összhangban voltak a szerkezettel. B. {lR-[lo,2$(5Z)3$,4a]j -7-[3-[(Hexil-oxi)-metil]-7-oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-il} -N-hidroxi-2,2-dimetil-5-hepténimidsav-hexilészter 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 510 mg (0,88 mmól) A. pont szerint készített vegyületet 841,4 mg (2,64 mmól) N-tetrabutil-ammónium-fluo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
