198495. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxa-biciklo-heptil-szubsztituált éterek hidroximsav származékainak és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
1 HU 198495 B 2 rid.3H20-val elegyítettünk, és szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 22 órán át kevertük. Az elegyet vízzel hígítottuk és 3x100 ml éterrel extraháltuk. Az egyesített extraktumokat 25 ml nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük, és szárazra pároltuk, így olyan olajos terméket kaptunk, amely nagyrészt a kívánt terméket és nyomokban kevésbé és jobban poláris (vékonyréteg-kromatográfiás elemzés) vegyületet tartalmazott. A nyersterméket egyesítettük az előző sorozatból kapott 0,11 mmól termékkel, és szilikagél oszlopon (Baker, 60-200 mesh, 100 ml) kromatografáltuk. Az eluáláshoz 1:9 és 1:4 térfogatarányú etil-éter/hexán elegyet használtunk, így 267,2 mg (60,1 %) cím szerinti terméket kaptunk homogén (vékonyréteg-kromatográfiás elemzés), olajos formában. [a]D= -19,2° (c= 1,3, kloroform), a vegyület tömegspektrometriás, H'-NMR és C'3-NMR spektrumai összghangban voltak a szerkezettel. 6. példa {lR-[la,2fi(5Z),3$,4a]}-7-{3- [(Hexil-oxi)-metil']- 7-oxa-biciklo[2.2.1] hept-2-ilJ -N-hidroxi-2 2-dimetii-5-hepténimidsav-dodecilészter A. {lR-[loL,2$(5Z),3$,4u]}-7-{3-[(Hexil-oxi)-metil]-7-oxa-biciklo [2.2.1]hep:-2-il}-N-{[dimetil-(l ,1 -dime til-etil)-szilil]-oxi} -2,2 -dimetil-5-hepténimidsav-do decilészter 7 ml vízmentes dimetil-fomamid és 53 mg (1,1 mmól) 50 %-os paraffmos nátrium-hidrid 0°C-on, jégfürdőben hűtött szuszpenziójához hozzáadtunk keverés mellett nitrogénatmoszférában 496 mg (1,0 mmól), 7 ml vízmentes dimetil-formamidban oldott 1. példa N. pontja szerint készített vegyületet. Egy órán át tartottuk 0”C-on, majd 1,184 g (4 mmól) rövid, bázikus aluminium-oxid kolonnán átszűrt 2- jód-dodekánt csepegtettünk hozzá, és az oldatot fokozatosan felmelegítettük szobahőmérsékletre. 18 óra múlva az elegyet 30 ml vízzel hígítottuk, és 3x75 ml etil-éterrel extraháltuk. Az egyesített éteres extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, vákuumban bepároltuk, és így olajformájú terméket kaptunk. Ezt szilikagél-oszlopon (Baker, 60- 200 mesh, 100 g) kromatografáltuk, eluálószerként 1:9 és 1:1 térfogatarányú etil-éter/ hexán elegyet használtunk, így 480 mg (87,3 %) cím szerinti vegyületet kaptunk, amelynek H'-NMR és C13-NMR spektrumai összhangban voltak a szerkezetével. B. {lR-[a,2ß(5Z),3ß,4a]}-7-{3-[(lIexi!-oxi)-metil] -7-oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-il} -N-hidroxi-2,2-dimetil-5-hepténimidsav-dodecilészter 6 ml vízmentes tetrahídrofuránban oldott 480 mg (0,87 mmól) A. pont szerint készített vegyülethez hozzáadtunk keverés mellett nitrogénatmoszférában 1,75 ml térfogatú, tetrahídrofuránban oldott, 1,0 mólos tetrabutil-ammónium-fluoridot. 18 óra múlva az elegyet 20 ml vízzel hígítottuk, és 3x50 ml etil-észterrel extraháltuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük, és vákuumban bepároltuk, így olajformájú tennéket kaptunk. Ezt szilikagél-oszlopon (Baker, 60-200 mesh, 60 g) kromatografáltuk, 5:95 és 1:9 térfogatarányú etil-éter/hexán elegyet használtunk eluálószerként, így 370 mg (77,0 %) homogén (vékonyréteg kromatográfiás elemzés), cím szerinti terméket kaptunk. [oc]d25 = -14,2°, (c=0,9ő, kloroform), a vegyület tömegspektrometriás, IR, H’-NMR és C13-NMR spektrumai összhangban voltak a szerkezettel. 7. példa {JR-[lo.,2$(3Z),3ß,4a]}-5- {3-[{Hexil-oxi)-metil]- 7-oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-ii} -N-hidroxi-3-penténimidsav-bemilészter A. 3-[2-(Tetrahidropiranil)-oxi]-propil-jodid 100 ml vízmentes diklór-metánban oldott 15 g (80,65 mmól) 3-jód-propanolt, 14,7 ml (161,29 mmól) dihidropiránt és 500 mg (2,0 mmól) piridium-p-toluolszulfonátot kevertünk szobahőmérsékleten nitro-, génatmoszférában 2,5 órán át. A kapott elegyet 150 m' diklór-metánnal hígítottuk, vízzel és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, és vákuumban bepároltuk. A kapott maradékot flash-kromatografáltuk 400 g LPS-1 szilikagél-oszlopon, eluálószerként 5:95 térfogatarányú etil-acetát/hexán elegyet használtunk, így 20,43 g (93,8 %) olajformájú, cím szerinti vegyületet kaptunk, amelynek H'-NMR spektruma összhangban volt szerkezetével. B. 3-[2-(Tetrahidropiranil)-oxi]-propil-trifenil-foszfonium-jodid 150 ml vízmentes benzolban oldott 20,43 g (75,63 mmól) A. pont szerint készített vegyületet és 19,84 g (75,63 mmól) trifenil-foszfint melegítettünk viszszafolyatás mellett nitrogénatmoszférában 24 órán át. Az oldószert vákuumban elpárologtattuk, így ragadós gumit kaptunk. Ezt 80 ml acetonitrillel átöblítettük, így fehér, szilárd anyag vált ki. A szilárd anyagot leszűrtük, és foszfor-pentoxidon szárítottuk 60'C-on vákuumban, és így 32,8 g (81,5 %) cím szerinti vegyületet kaptunk, amelynek H'-NMR spektruma összhangban volt szerkezetével. C. {lR-[la,2$(5Z),3[*>,4o.}} -5-[3-(Hidroxi-metil)- 7-oxa-biciklo [2.2.1]hept-2-il]-l -[tetrahidropiran.il)oxi]-3-pentén 40 ml vízmentes tetrahidrofurán és 4,224 g (9 mmól) B. pont szerinti termék hűtött (-20°C, széntetraklorid - szárazjég-fürdő) oldatához hozzáadtunk cseppenként 4,03 ml térfogatú, toluolban oldott, 1,74 mólos K-t-amilátot, 5 perc alatt, nitrogénatmoszférában. A narancssárga oldatot -20°C-on, 2 órán át kevertük, majd 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva 510 mg (3 mmól) [4aS(4aa,5a,8a,8aot)]-oktahidro-5,8-epoxi- (lH)-benzopirano'-olt (amelyet a 4 143 054 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint készítettünk) csepegtettünk hozzá. Az oldatot fokozatosan szobahőmérsékletre melegítettük, 18 órán át kevertük, és 1,5 ml acet-aldehiddel kvencseltük. Szobahőmérsékleten kevertük 30 percig, majd 30 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítottuk, és 3x50 ml etil-éterrel extraháltuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, és vákuumban bepároltuk. A kapott maradékot 50 g LPS-1 szilikagél-oszlopon flash-kromatografáltuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán elegyet használtunk, így 810 g (91,2 %) homogén (vékonyréteg-kromatográfiás elemzés), cím szerinti, olajfor5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
