198495. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxa-biciklo-heptil-szubsztituált éterek hidroximsav származékainak és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
1 HU 198495 B 2 kloroform), az IR tömegspektrométer, H1- és C13- NMR elemzés eredménye összhangban volt a szerkezettel M. ' {lR-[Ia,2$(5Z),3$,4a]} -7-{3-[(Hexil-oxi)metil] -7-oxa-biciklo[2.2.1]-hept-2-il} -N-hidroxi-2,2- dimetil-5-hepténsav-amid 5 ml vízmentes benzolban oldott 300 mg (0,82 mmól) L. pont szerint készített savat 0,5 ml (5,51 mmól) oxalil-kloriddal és 0,2 ml benzolban oldott 0,05 ml vízmentes dimetil-formamiddal kezeltünk, és szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 2 órán át kevertük. A felesleges oxalil-klorídot és oldószert nitrogénárammal lefúvattak, eközben a reakciólombikot meleg vízfürdőben melegítettük, a kapott olajat vákuumban szárítottuk (olaj szivattyúval) 1 órán át. A maradó savkloridot feloldottuk 2 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és hozzáadtuk 77 mg (1,1 mmól) hidroxilamin-hidroklorid és 0,41 ml (3 mmól) trietil-amin 5 ml 75 %-os tetrahidrofurános elegyéhez, keverés mellett, jégfürdőben. 10 perc múlva az elegyet 50 ml éterrel hígítottuk, ezután mostuk rendre 15 ml 5 %-os sósav-oldattal és 2x10 ml nátrium-klorid-oldattal, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, és addig pároltuk, amíg olajformájú terméket kaptunk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal (szilikagél); 5:95 térfogatarányú metanol/diklór-metán elegy)egyetlen, a kiindulási savnál polárisabb vegyületet kaptunk. Ezt addig szárítottuk vákuumban, amíg 200 mg (97,1%) analitikai tisztaságú, színtelen olajat kaptunk, [oc]d23 = -0,95’ (c=4,7; kloroform), a tömegspektrometriás és IR spektrum összhangban van N. {lR-[la,2$(5Z),3$,4o.]} -7-{3-[(Hexil-oxi)-metil]-7-oxa-biciklo [2.2.1]hept-2-il} -N-{(dimetil-(l ,1- dimetil-etil)-szilil]-oxi} -2,2-dimetil- 5-hepténsav-amid 55 ml vízmentes diklór-metánban oldott 1,15 g (2,73 mmól) M. pont szerint készített vegyületet, 33,2 mg (0,27 mmól) 4-(dimetil-amino)-piridint és 1,51 ml (10,9 mmól) trietil-amint kevertünk 15 percig, majd 533,8 mg (3,52 mmól) t-butil-dimetil-klór-szilánnal kezeltük, és szobahőmérsékleten kevertük 24 órán át. Az elegyet 275 ml diklór-metánnal hígítottuk, és 54 ml 1,5 ml ecetsavat tartalmazó vízzel mostuk, a vizes mosófolyadékot 125 ml diklór-metánnal újra extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumokat 70 ml 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 70 ml nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük, és szárazra pároltuk. A nyersterméket szilikagéloszlopon kromatografáltuk (Baker, 60-200 mesh, 100 ml), és így 1,18 g (87,4 %) tömegű, homogén (vékonyréteg-kromatográfiós elemzés), olajos, cím szerinti terméket kaptunk, amelynek H’-NMR és C13-NMR spektruma összhangban volt szerkezetével. O. {IR-[la,2$(5Z),3$,4o.]}-7-{3-[(Hexil-oxi)-me~ til]- 7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il}-N-{[dimetil-(l,1-dimetil-etil) -szilil]-oxi}-2,2-dimetil-5-hepténimidsavbenzilészter 6,3 ml vízmentes dimetil-formamid és 42,4 g (0,88 mmól vagy 1,09 egyenérték) 50 %-os, hideg (jégfürdő, 0"C) nátrium-hidrid-szuszpenzióhoz hozzáadtunk 6,3 ml vízmentes dimetil-formamidban oldott 400 mg (0,81 mmól) N. pont szerint készített vegyületet, és nitrogénatmoszférában kevertük 30 percig, majd 0,4 ml (3,24 mmól vagy 4 egyenérték) benzil-bromiddal kezeltük. Ezután az elegyet 0’C-on kevertük 30 percig, majd szobahőmérsékleten 20 órán át, 25 ml vízzel hígítottuk, és extraháltuk 3x100 ml éterrel. Az egyesített extraktumokat 25 ml nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük, és szárazra pároltuk. A kívánt terméket és nyomokban kicsit polárisabb szennyeződést tartalmazó, nyersterméket szilikagél-oszlopon (Baker, 60-200 mesh, 75 ml) kromatografáltuk, eluálószerként 1:9 és 1:4 arányú éter/hexán elegyeket használtunk, és így 442,7 mg (93,3 %) homogén (vékonyréteg-kromatográfiás elemzés), olajos, cím szerinti vegyületet kaptunk, amelynek H’-NMR spektruma összhangban volt szerkezetével. R {lR-[la,2$(5Z),3$,4a]}-7- {3-[(Hexil-oxi)-metil]-7- oxa-biciklo [2.2.1]hept-2-il}-N-hidroxi-2,2-dimeíil-5-hepténimidsav-benzilészter 8 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 442,7 mg (0,76 mmól) 0. pont szerint készített vegyületet 735 mg (2,28 mmól vagy 3 egyenérték) Bu4+NF' .3H2O vegyülettel elegyítettünk, és 41 órán át kevertük szobahőmérsékleten argonatmoszférában. Az elegyet ezután 25 ml vízzel hígítottuk, és 4x75 ml éterrel extraháltuk. Az egyesített extraktumokat 25 ml nátrium-klorid-oldattal mostuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, majd leszűrtük, és szárazra pároltuk, így olyan olajos terméket kaptunk, amely nagyobbrészt a kívánt terméket, nyomokban három polárisabb vegyületet tartalmazott (vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal meghatározva). A nyersterméket szilikagél-oszlopon (Baker, 60-200 mesh, 100 ml) kromatografáltuk, eluálószerként 1:9 és 1:4 térfogatarányú éter/hexán elegyet használtunk, így 203,4 mg (56,7 %) cím szerinti terméket kaptunk homogén (vékonyréteg-kromatográfiás elemzés) olajformában. [a]D --17,7* (c=l,3, kloroform), az analitikai elemzések eredményei, valamint a tömegspektrométer, az IR, a H’-NMR és a C13-NMR spektrum összhangban volt a szerkezettel. 2. példa {lR-[la,2$(5Z),3$,4a]}-N-{7 -[3-(Hexil-oxi-metil)-7-oxa-biciklo [2.2.1]hept-2-il]-l- metoxi-2,2-dimeííl-A5-hepteniUdén}-hidroxil-amin A. {lR-[la,2$(5Z)3$,4a]}-7-{3-[(Hexil-oxi)-m<!til]-7~ oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il}-N-{[dimetil-(l,1-dimetil-etil)-szilil] -oxi}-2J2-dimetil-5-hepténimidsavmetilészter 15 ml vízmentes dimetil-formamidban oldott, az 1. példa N. pontja szerint készített, 496 mg (1,0 mmól) vegyületet jégfürdőben nitrogénatmoszférában 49 mg (1,1 mmól) 50 %-os, paraffinban oldott nátrium-hidriddel kevertünk 1,0 órán át. Az oldathoz hozzáadtunk 0,275 ml (4,0 mmól) rövid, bázikus aluminium-oxid-oszlopon átszűrt metil-jodidot, és az oldatot szobahőmérsékleten 24 órán át kevertük. Az elegyet ezután 50 ml nátrium-klorid-oldattal hígítottuk, és extraháltuk 3x30 ml éterrel. Az egyesített extraktumokat vízzel mostuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, majd addig pároltuk, míg olajos terméket kaptunk. Vékonyréteg-kromatográfiás elemzéssel két vegyület jelenlétét mutattuk ki, az egyik kevésbé, a másik polárisabb volt, mint az 1. példa N. pontja szerint készített vegyület. Az elegyet ezután szilikagél-oszlopon (Baker, 60-200 mesh, 30 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
