198495. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxa-biciklo-heptil-szubsztituált éterek hidroximsav származékainak és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
1 HU 198495 B 2 tografáltuk, eluálószerként 1:4 térfogatarányú etiléter/hexán elegyet használtunk, így 285 mg (87,9 %) homogén (vékonyréteg-kromatográfiás elemzés), olajformájú, cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek tömegspektrometriás, IR, H’-NMR és C’3-NMR spektrumai összhangban voltak szerkezetével. 17. példa {lR-[la, 2ß(3Z), iß, 4a]}-5-{3-[(Hexil-oxi)-metil]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il}-pent-3-énsav A. 3-bróm-1-(tetralúdropiranil-oxi)-propán 150 mg piridinium-p-toluolszulfonátot tartalmazó 20 ml diklór-metánban oldott 10 mmól 3-bróm-lpropanolt kevertünk 15 mmól dihidropiránnal 20 órán át szobahőmérsékleten. Az oldatot ezután vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, bepároltuk, és szilikagélen kromatografáltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk. B. [l-(Tetrahidropiranil-oxi)-propil-3]-trifenil-foszfónium-bromid 30 ml acetonban oldott 5 mmól A. pont szerint készített vegyületet 5 mmól trifenil-foszfinnal kevertünk nitrogénatmoszférában 20 órán át. Az elegyet ezután koncentráltuk, és vízmentes éterrel hígítottuk, így színtelen, szilárd formájú, cím szerinti vegyületet kaptunk. Ezt felhasználás előtt vákuumban szárítottuk. C. [lR-[la, 2ß(3Z), iß, 4a]}-5-[3-(Hidroxi-metil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-i]-l-(tetralúdropiranil -oxi)-pent-3-enol 25 ml vízmentes tetrahidrofuránban elegyítettünk 5,5 mmól B. pont szerint készített foszfóniumsót és 5 ml 1. példa E. pontja szerint készített hemiacetált, és jégfürdőben keverés mellett hozzáadtunk 6 mmól térfogatú, toluolban oldott, 1 mmólos K-t-amilátot. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten kevertük 20 órán át, és néhány csepp ecetsavval megsavanyítottuk. Ezt ezután vákuumban koncentráltuk, vízzel hígítottuk, és extraháltuk etil-acetáttal. Az egyesített extraktumokat vízzel mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, majd bepároltuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáltuk, így a cím szerinti vegyületet választottuk el. D. [ÍR-[la, 2ß(3Z), iß, 4a])-5-[3-[(Hexil-oxi)metil]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il}-l-(tetrahidropir anil-oxi)-pent-3-enol Az 1. példa G. pontjában ismertetett eljárással 5 mmól C. pont szerint készített vegyületet reagáltatunk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk E. [IR-lla, 2ß(3Z), iß, 4a]}-5-{3-[(Hexil-oxi)metil]-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il}pent-3-enol 150 mg piridinium-p-toluolszulfonátot tartalmazó 25 ml metanolban oldott 5 mmól D. pont szerint készített vegyületet melegítettünk visszafolyatás mellett 4 órán át. Az oldatot ezután vákuumban koncentráltuk, vízzel hígítottuk, és etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített extraktumokat híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, és bepároltuk, így olajformájú terméket kaptunk. Ezt szilikagél-oszlopon kromatografáltuk, így a cím szerinti terméket kaptuk. F. {lR-[la, 2ß(3ZJ, iß, 4a]}-5-{3-(Hexil-oxi)metil]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-H}-pent-3-énsav 30 ml acetonban oldott 5 mmól F. pont szerint készített alkoholt jégfurdőben kevertünk, és kis feleslegben Jones-féle reagenst adtunk hozzá cseppenként. 1 óra múlva az elegyet 150 ml vízzel hígítottuk, és etil-acetáttal extraháltuk.Az egyesített extraktumokat néhányszor kis mennyiségű vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, majd bepároltuk, így olajformájú nyersterméket kaptunk. Ezt szilikagélen kromatografáltuk, így a cím szerinti vegyületet választottuk el. A cím szerinti savat alkalmazhatjuk az 1. példa I. vagy L. pontja szerinti sav helyett a találmányunk szerinti vegyületek előállítására. 18. példa (lR-[la, 2ß(2E), iß, 4a]}-4-[3-[(Hexil-oxi)-metil]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il}-but-2-énsav A. {ÍR-[la, 2ß(2E), iß, 4a]}-4-[3-(Hidroxi-metilj-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-but-2-énsav-metilés zter 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 5 mmól trimetil-foszfono-acetátot kevertünk jégfürdőben 1 órán át 5 mmól 50 %-os paraffinos nátrium-hidriddel. Ezután hozzáadtunk az 1. példa E. pontja szerint készített hemiacetál-oldatot, és az elegyet kevertük jégfürdőben 20 órán keresztül. Ezután az elegyet vákuumban koncentráltuk, és hígítottuk vízzel. A terméket etil-acetáttal elválasztottuk, és gázkromatográfiásán tisztítottuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk. B. [1R-[1 a, 2ß(2E), iß, 4a]}-4-{3-[(Hexil-oxi)mctil]-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il}-but-2-énsav Az 1. példa G. pontjában ismertetett eljárással 5 mmól A. pont szerint készített észtert és n-hexil-mezilátot reagáltattuk, és a nyers terméket az 1. példa L. pontja szerinti eljárással lítium-hidroxiddal hidrolizáltuk, majd szilikagélen kromatografálva a cím szerinti vegyületet kaptuk. Ezt a cím szerinti vegyületet az 1. példa I. vagy L. pontja szerinti sav helyett alkalmazhatjuk a találmányunk szerinti vegyületek előállítására. 19. példa {1R-Íla, 2ß, iß, 4a]}-7-{3-[(Hexil-oxi)-metil]-7- oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il}-N-metoxi-2,2-dimetil-5-h eptén-imidsav-benzilészter 1,0 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendált 32 mg (0,66 mól) tömegű, paraffinban oldott, 50 %-os nátrium-hidridhez hűtés (0 "C, jégfürdő) és keverés mellett nitrogénatmoszférában hozzáadtunk O, 5 ml vízmentes dimetil-formamidban oldott 1. példa P. pontja szerint készített észtert. 0 °C-on tartottuk 1 órán át, majd hozzácsepegtettünk 0,132 ml (2,12 mmól) metil-jodidot, és az elegyet fokozatosan felmdegítettük szobahőmérsékletre. A kapott oldatot 18 óra múlva 25 ml vízzel hígítottuk, és 4x30 ml etil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük, vákuumban bepároltuk, így olajformájú terméket kaptunk. Ezt szilikagél oszlopon (Baker, 60-200 mesh, 70 g) kromatografáltuk, eluálószerként 1:9 térfogatarányú etiléter/ hexán elegyet használtunk, így 250 mg (97,1 %) homogén (vékonyréteg-kromatográfiás elemzés), olajformájú terméket kaptunk, amelynek tömegspektrometriás, IR, H’-NMR és C13-NMR spektrumai összhangban voltak szerkezetével. [a]D25 = +1,7° (c= 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
