198495. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxa-biciklo-heptil-szubsztituált éterek hidroximsav származékainak és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
1 HU 198495 B 2 60-200 mesh) kromatografáltuk kétszer, eluálószerként 1:9, 1:4, 1:2 és 1:1 térfogatarányú etil-éter/hexán elegyet használtunk, így 110,4 mg (53,5 %) tömegű, homogén (vékonyréteg-kromatográfiás elemzés), olajformájú, cím szerinti vegyületet kaptunk. [a]D2 - +0,84" (c= 1,07, kloroform), a vegyület tömegspektrométeres, IR, H'-NMR és C'3-NMR spektrumai összhangban voltak a szerkezetével. 9. példa {1R-[1 a,2ß(5Z)Jß,4a]}- 7- {3-[(Hexil-oxi)-metil]- 7-oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-il}-2,2-dimetil-N-benziloxi-5-hepténimidsav-2-fenil-etilészter A. {lR-[la,2$(5Z),3$,4ct]}-7- [3-[(Hexil-oxi)-metil]- 7-oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-il}-2^-dimetil-5-heptenoil-klorid 7 ml benzol és 3 csepp dimetil-formamid elegyében oldott 250 mg (0,682 mmól) 1. példa L. pontja szerint készített savhoz hűtés (0'C, jégfürdő) és keverés mellett hozzácsepegtettünk 0,5 ml (5,73 mmól) oxalil-kloridot nitrogénatmoszférában. Az adagolás befejezése után az oldatot szobahőmérsékleten 1,5 órán át kevertük. Az oldószert nitrogénárammal eltávolítottuk, a kapott gumiformájú maradékot vákuumban szántottuk szobahőmérsékleten 1 órán át, így 262 mg (99,8 %) tömegű, olajformájú, cím szerint vegyületet kaptunk. Ez a vegyület nedvesség hatására bomlik, ezért elemzés nélkül, azonnal felhasználtuk. B. {lR-[la.,2ß(5Z),3$,4a]}-7-{3-[(Hexil-oxi)-meíil]-7-oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-il}-2,2-dimetil-N-benziloxi-5-hepténsav-amid 20 ml tetrahidrofurán és 4 ml víz elegyében oldott 1,11 g (6,98 mmól) o-benzil-hidroxil-aminhoz hűtés (0“C, jégfürdő) és keverés mellett hozzáadtunk 3,9 ml (27,9 mmól) trietil-amint majd 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 1,075 g (2,79 mmól) A. pont szerint- készített vegyületet. Az adagolás befejezése után az oldatot szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában kevertük 30 percig. A kapott oldatot 5 %-os sósav-oldattal pH = 3-ra savanyítottuk, a tetrahidrofurán nagyobb részének eltávolítására vákuumban koncentráltuk, telítettük nátrium-kloriddal, és 4x50 ml etil-éterrel extraháltuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mostuk, szárítottuk vízmentes magnézium-szulfáton, és vákuumban bepárolva olajformájú terméket kaptunk. Ezt szilikagél-oszlopon (Baker, 60-200 mesh, 150 g) kromatografáltuk, eluálószerként 1:9 és 1:4 térfogatarányú etil-éter/hexán elegyet használtunk, így 1,10 g (83,5 %) homogén (vékonyréteg-kromatográfiás elemzés), olajformájú, cím szerinti vegyületet kaptunk, amelynek H'-NMR és C'3-NMR spektrumai összhangban voltak a szerkezeiével. C. {ÍR-[la,2$(5Z)3$,4a]}-7-[3-[(Hexi!-oxi)-metil]-7-oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-il}-2,2-dimetil-N-benziloxi-5-hepténimidsav-2-fenil-etilészter 1,0 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 157 mg (0,33 mmól) B. pont szerint készített vegyület, 111 mg (0,425 mmól) trifenil-foszfin és 51 pl (0,425 mmól) fenetil-alkohol 0°C-ra hűtött elegyéhez keverés mellett nitrogénatmoszférában hozzácsepegtettünk 67 pl (0,425 mmól) dietil-azo-dikarboxilátot (DEAD) 5 perc alatt. A reakcióelegyet 0'C-on tartottuk 30 percig, majd hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni 3,5 órán át. Megfelelő mennyiségű elegyet elemeztünk vékonyréteg-kromatográfiásan, az elemzés 50-60 % elreagálatlan, B. pont szerint készített vegyület jelenlétét mutatta ki. .Ezért 111 mg trifenil-foszfint, 51 pl fenetil-alkoholt és 67 pl DEAD-t adtunk hozzá rendre, és az elegyet egy éjszakán át kevertük, amíg a B. pont szerint készített vegyület eltűnt (vékonyréteg-kromatográfiás elemzés). Az oldószert nitrogénáramban elpárologtattuk. A kapott maradékot 50 ml 1:1 térfogatarányú etil-éter/hexán eleggyel öblítettük és leszűrtük. A szűrletet vákuumban koncentráltuk, és szilikagél-oszlopon (Baker, 60-200 mesh, 60 g) kromatografáltuk, eluálószerként 1:9 térfogatarányú etil-éter/hexán elegyet használtunk, így 150 mg (78,3 %) tömegű, homogén (vékonyréteg-kromatográfiás elemzés) cím szerinti vegyületet kaptunk. [cx]d25= +1,8° (c= 0,5, kloroform), a vegyület tömegspektrometriás, IR, H'-NMR és CI3-NMR spektrumai összhangban voltak a szerkezetével. 10. példa {lR-[la,2$(Z),3$,4a]}-7- [3-[(Hexil-oxi)-metil]-7- cxa-biciklo [2.2.1]hept-2-il} -22-dimetil-N-benziloxi-5-heptén-imidsav-benzil-észter Az 1. példa P. pontja szerinti vegyületet benzilbromiddal és nátrium-hidriddel reagáltattuk dimetilformamidban. A cím szerinti vegyületet színtelen, homogén (vékonyréteg-kromatográfiás elemzés), olajformájú volt. [oc]d25= +0,083° (c=6,0, etil-éter), a vegyület tömegspektrometriás, IR, H'-NMR és C13- NMR spektrumai összhangban voltak szerkezetével. 11. példa . [1R-[1 a,2$(5Z),3$,4aJ}-7-[3-[(Hexi!-oxi) -metil]- 7-oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-il}-N-hidroxi-22-dimetil-5-hepténimidsav-2 -fenil-etilészter A. [lR-[la.,2$(5Z)3$,4ö.]}-7-{3-[(Hexil-oxi)-metil]-7-oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-il}-N-{[dimetil-(l,1-dimetil)-szilil]-oxi}-2,2-dimetil- 5-hepténimidsav-2-feniletilészter 4 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 415 mg (0,84 mmól) 1. példa N. pontja szerint készített vegyület, 275 mg (1,05 mmól) trifenil-foszfin és 125 pl (1,05 mmól) fenetil-alkohol elegy éhez hűtés (0°C, jégfürdő) és keverés mellett nitrogénatmoszférában hozzáadtunk cseppenként 165 pl (1,05 mmól) dietilazo-dikarboxilátot (DEAD) 5 perc alatt. A reakcióelegyet 0°C-on tartottuk 30 percen át, majd hagytuk felmelegedni szobahőmérsékletre 4 órán át. Az oldószert nitrogénárammal elpárologtattuk. A maradékot 1:4 arányú etil-éter/hexán eleggyel átöblítettük és leszűrtük. A szűrletet vákuumban bepároltuk, és szilikagél-oszlopon (Baker, 60-200 mesh, 150 g) kromatografáltuk, eluálószerként 5:95 térfogatarányú etiléter/ hexán elegyet használtunk, és így 385 mg (76,7 %) tömegű, olajformájú, cím szerinti vegyületet kaptunk, amelynek H'-NMR és C'3-NMR spektrumai összhangban voltak szerkezetével. B. {lR-[la.,2$(5Z)3$,4a.]}-?-{3-[(Hexil-oxi)-me-til]-7-oxa-biciklo [2.2.1]hept-2-il}-N-hidroxi-2,2-di-metil-5-hepténimidsav-2-fenil-etil-észter 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 385 mg (0,642 mmól) A. pont szerint készített vegyülethez keverés mellett hozzáadtunk 0,95 ml térfogatú, tetrahidrofuránban oldott, 1 mólos tetrabutil-ammóni-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
