198495. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxa-biciklo-heptil-szubsztituált éterek hidroximsav származékainak és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
1 HU 198495 B 2 um-fluoridot nitrogénatmoszférában. Az elegyet 18 óra múlva 25 ml vízzel hígítottuk és 4x30 ml etiléterrel extraháltuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, leszűrtük, és vákuumban bepároltuk, így olajformájú terméket kaptunk. Ezt szilika gé 1-oszlopoa (Baker, 60-200 mesh, 80 g) kromatografáltuk, eluálószerként 1:9 és 1:4 térfogatarányú etil-éter/hexán elegyet használtunk, így 280 mg (89,8 %) tömegű, homogén (vékonyréteg-kromatográfiás elemzés), olajformájú, cím szerinti terméket kaptunk. [a]25D= -22,9° (c= 0,77, kloroform), a vegyület tömegspektrometriás, IR, H'-NMR és C'3-NMR spektrumai összhangban voltak szerkezetével. 12. példa {1R-Ha,2$(5Z),3$,4a]}-7 -{3-[(Hexil-oxi)-metilJ- 7-oxa-biciklo [2.2.1]hept-2-il}-N-hidroxi-2 2-dimetil-5-hepténimidsav-2-propenilészter A. [IR-[la,2fi(5Z)r3fi,4a]}-7-(3-[(Hexil-oxi)-metil]-7-oxa-biciklo [2.2.1]hept-2-il]} -N-[[dimetiI-(l ,1- dimetil-etil)-szilil]-oxiJ- 2 2-dimetil-5-hepténimidsav-2-propenilészter 2,5 ml vízmentes dimetil-formamidban oldott 53 mg (1,1 mmól) 50 %-os parrafinos nátrium-hidridhez hűtés (0°C, jégfürdő) és keverés mellett hozzáadtunk nitrogénatmoszférában 2,5 ml vízmentes dimetil-formamidban oldott 496 mg (1,0 mmól) 1. példa N. pontja szerint készített vegyületet. 1,5 órán át 0°C-on tartottuk az oldatot, és hozzácsepegtettünk 0,35 ml (4 mmól) rövid, bázikus aluminium-oxid-kolonnán átszűrt allil-bromidot, majd fokozatosan felmelegítettük az elegyet szobahőmérsékletre, 18 óra múlva 20 ml vízzel hígítottuk, és 4x30 ml etil-éterrel extraháltuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, és vákuumban bepároltuk, így olajformájú terméket kaptunk. Vékonyréteg-kromatográfiás elemzéssel (szilikagél, 1:4 térfogatarányú etil-acetát/hexán elegy) nagyobb részben egy kevésbé poláris és kisebb részben négy másik vegyületet mutattunk ki. Ezt a terméket kromatografáltuk szilikagél-oszlopon (Baker, 60-200 mesh, 150 g), eluálószrként 5:95 térfogatarányú etil-éter hexán elegyet használtunk, így 368 mg (68,7 %) tömegű, cím szerinti vegyületet kaptunk, amelynek H'-NMR és C13-NMR spektruma összhangban volt szerkezetével. B. {lR-[la,2$(Z),3$,4a]}-7-{3-[(Hexil-oxi)-metil]- 7-oxa- biciklo[2.2.1]hept-2-ilJ -N-hidroxi-2 22-dimetil-5-heptén-imidasav-2-propenilészter Vízmentes tetrahidrofurában oldott 368 mg (0,687 mmól) A. pont szerinti vegyülethez keverés mellet hozzáadunk 1.4 ml (1,4 mmól) térfogatú, tetrahidrofurában oldott, 1,0 mólos tetrabutil- ammónium-fluoridot nitrogénatmoszférában. 18 óra múlva az elegyet 20 ml vízzel hígítottuk, és 4x30 ml etilén-éterrel extraháltuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük, bepároltuk, és így olajformájú terméket kapunk. Ezt szilikagél- oszlopon (Baker, 60-200 mesh, 100 g) kromatografáltuk, eluálószerként 1:4 térfogatarányú etil-éter/hexán elegyet használtunk, így 265 mg (91,5 %) tömegű, homogén (vékonyrétegkromatográfiás elemzés), cím szerinti terméket kapunk. [a]D25= - 20,3° (c=0,69, kloroform), a vegyület tomegspektrometriás, IR, H '-NMR és C13-NMR spektrumai összhangban voltak szerkezetével. 13. példa {lR-[la,2$(5Z),3$,4a]}-7- {3-[(Hexil-oxi)-metil]- 7-oxa-biciklo [2.2.1] hept-2-ilj-N-hidroxi-2,2-dimetil- 5-hepténimidsav-4-fluor-benzil-észter A. {IR-[la,2$(5Z)3$,4a)}-7-{3-[(Hexil-oxi)-metil]-7-oxa- biciklo[2.2.l]hept-2-il}-N-{[dimetil-(l,l-dirt, etil-e:il)-siilil]-oxi} -2,2-dimetil-5-hepténimidsav-4-f luor-benzilészter 2,5 ml vízmentes, dimetil-formamid és 53 mg (1,1 mmól) 50 %-os paraffinos nátrium-hidrid szuszpenzidhoz hűtés (0 °C, jégfürdő) és keverés mellett hidrogénatmoszférában hozzáadtunk 2,5 ml vízmentes dimetil-formamidban oldott 496 mg (1,0 mmól) 1. példa N. pontja szerint készített vegyületet. 0°C-on tartottuk az oldatot 1,5 órán át, majd 498 mg (4 mmól) 4-fluor-benzil-bromidot csepegtettünk hozzá, és felmelegítettük szobahőmérsékletre. A kapott oldatot 18 óra múlva 30 ml vízzel hígítottuk, és 4x40 ml etil-éterrel extraháltuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük, vákuumban bepároltuk, így olajformájú terméket kaptunk. Ezt szilikagél-oszlopon (Baker, 60-200 mesh, 150 g) kromatografáltuk, eluálószerként 5:95 térfogatarányú etiléter/hexán elegyet használtunk, így 480 mg (79,5 %) cím szerinti vegyületet kaptunk, amelynek H'-NMR és C13-NMR spektrumai összhangban voltak szerkezetével. B. {lR-[la,2$(5Z)3$,4ct]}-7-{3-[(Hexil-oxi)-metil]-7-oxa- biciklo[2.2.1]hept-2-il}-N-hidroxi-2,2-dimetil-5-hepténimidsav-4- fluor-benzilészter 6 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 480 mg (0/195 mmól) A. pont szerint készített vegyülethez keverés mellett hozzáadtunk 1,6 ml térfogatú, tetrahidrofurában oldott, 1,0 mólos tetrabutil- ammónium fluoridot nitrogénatmoszférában. A kapott oldatot 18 óra múlva 20 ml vízzel hígítottuk, és 4x30 ml etil éterrel extraháltuk. Az egyesített extratumokat nátríum-klorid-oldattal mostuk vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, leszűrtük és vákuumban bepárolt rk, így olaj formájú terméket kaptunk. Ezt szilikagél-oszlopon (Baker, 60-200 mesh, 100 g) kromatografáltuk, eluálószerként 1:4 térfogatarányú etiléter, diexán elegyet használtunk, így 355 mg (91,2 %) homogén (vékonyréteg kromatográfiás elemzés), cím szerinti vegyületet kaptunk. [cc]d25= - 15,5° (c= 1,85, kloroform), a vegyület tömegspektrometriás, IR, H'NMR és C’3-NMR spektrumai összhangban voltak szerkezetével. 14. példa {!R-fla,2ß(5Z),3ß,4aJ}-7-{3- [(Hexil-oxi)-metil]- 7-oxa-biciklo [2.2.l]hept-2-il}-N-hidroxi-2,2-dimetil- 5-heoténimidsav-cikbhexilészter A. {lR-[la,2ß(5Z)Jß,4a]]-7-{3-[(Hexi!-oxi)-metil]-7-oxa-biciklo [2.2.1]hept-2-il}-N-{[dimetil-(l,l-dimeíi!-szilil]-oxi}-2,2-dimetil-5-hepténimidsav -ciklohexilészter 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 496 mg (1,0 mmól) 1. példa N. pontja szerint készített vegyület, 328 mg (1,25 mmól) trifenil-foszfin és 0,13 pl (1,25 mmól) ciklohexanol elegyéhez hűtés (0 °C, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
