198495. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxa-biciklo-heptil-szubsztituált éterek hidroximsav származékainak és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
1 HU 198495 B 2 Találmányunk 7-oxa-bicikloheptil-csoporttal szubsztituált éterek új hidroximsavszármazékai előállítási eljárására vonatkozik; ezek a vegyiiletek A5-lipoxigenáz-inhibitorok, prosztaglandin- és leukotriénbioszintézis-inhibitorok és arachidonsav-ciklooxigenáz-inhibitorok, ezért hatásosak például allergia, tüdőgyulladás és spóraképződés ellen. Találmányunk az új (I) általános képletű vegyületek - beleértve az összes sztereoizomerjeiket - előállítására vonatkozik; a képletben A jelentése -CH=CH- csoport; m értéke 0-tól 7-ig terjed; R jelentése 1-12 szénatomos alkil-, ciklohexil-, 2-4 szénatomos alkenilcsoport, vagy adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-(l-4 szénatomosj-alkilcsoport, , R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil. j/zgy fenil-(l-4^/énatomos)-alkilcsoport, és R2 jelentése 4-8 szénatomos alkilcsoport. Az (I) általános képletben R legfeljebb 12, előnyösen 1-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot jelent; ilyen csoportok pl. a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, t-butil-, izobutil-, pentil-, hexil-, izohexil-, heptil-, 4,4-dimetil-pentil-, oktil-, 2,2,4-trimetil-pentil-, nonil-, decil-, undecil-, dodecilcsoport, valamint ezek különböző, elágazó láncú izomerjei. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben A jelentése -CH=CH- csoport; m értéke 2-4; s ezen belül -(CH2)m- jelentése CH 3-CH2-CH2-C- csoport; R jelentése CH3 valamilyen alkilcsoport, pl. metil-, n-propil-, izopropil-, n-hexil- vagy n-dodecil-, benzil- vagy p-fluor-benzilcsoport; R* jelentése hidrogénatom; és R2 jelentése 4—8 szénatomos alkil-, pl. hexil-csoport. A találmányunk szerinti vegyületek előállítását a következőkben részletesen ismertetjük. A találmányunk szerinti olyan (I) általános képletű 7-oxa-biciklophetán-vegyületeket - azaz az (IE) általános képletű vegyületeket - amelyekben R és R2 a fenti, A jelentése -CH=CH- csoport, m értéke 0-7, és R1 jelentése hidrogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy első lépésben egy (II) általános képletű alkoholt - a képletben A jelentése -CH=CH-csoport — éterré alakítunk át a (II) általános képletű vegyület erős bázissal való reakciójával - ilyen bázis pl. a kálium-hidroxid, nátrium-hidroxid vagy litium-hidroxid -, valamilyen inert oldószer, pl. xilol, toluol, benzol vagy mezitilol, valamint egy mezil-OR2 vagy egy tozil-OR2 általános képletű szulfonát-vegyület vagy egy R2-Hal (a Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom) jelenlétében, és így (III) általános képletű éter keletkezik. A (ül) általános képletű étert ezután valamilyen erős bázissal, pl. litium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal vagy nátrium-hidroxiddal hidrolizáljuk a sav megfelelő alkálifémsójának képzésére, majd ezt erős savval, pl. sósavval vagy oxálsavval semlegesítjük, így (IV) általános képletű vegyület keletkezik. A (IV) általános képletű vegyületből ezután hidroxámsavat állítunk elő úgy, hogy az inert, aromás oldószerben, pl. benzolban oldott (IV) általános képletű vegyületet oxalil-kloriddal reagáltatjuk keverés mellett, szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában, és így (V) általános képletű savklorid keletkezik, majd a keletkezett savkloridot feloldjuk valamilyen inert oldószerben, pl. tetrahidrofuránban, és hozzáadjuk tetrahidrofurán és víz elegyében oldott hidroxil-amin hideg oldatához valamilyen szerves bázis, pl, trietil-amin jelenlétében. Az clegyet nitrogénatmoszférában keverjük, és közben jégfürdőben hűtjük, így (VI) általános képletű hidroxámsav keletkezik. Ezt követően inert, vízmentes, szerves oldószerben oldott (VI) általános képletű hidroxámsavat, 4-(dimetil-amino)-piridint (4-DMAP) és valamilyen, szerves. bázist, pl. trietil-amint reagáltatunk terc-butil-dimetilklór-szilánnal szobahőmérsékleten, és így hidroxil-védő csoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyület keletkezik. A (VII) általános képletű vegyületet feloldjuk vízmentes dimetil-formamidban vagy más poláris oldószerben, pl. dimetil-szulfoxidban vagy tetrahidrofuránban, hideg nátrium-hidrid-szuszpenzióval elegyítjük inert, pl. nitrogénatmoszférában, és olyan (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelyben X jelentése jód-, klór-, fluor- vagy brómatom, mezilátvagy tozilátcsoport, 0“C-tól 25“C-ig terjedő, alacsony hőmérsékleten, és így (IX) általános képletű vegyület keletkezik. A (IX) általános képletű vegyület módosított Mitsunobu-reakcióval is előállítható úgy, hogy a (VII) általános képletű vegyületet dietil-azo-diciklokarboxiláttal (DEAD), trifenil-foszfinnál és (VHIA) általános képletű alkohollal kezeljük inert oldószer, pl tetrahidrofurán jelenlétében. A (IX) általános képletű vegyületet azután (n- C4H9)4N+F- képletű vegyülettel reagáltatjuk inert oldószerben, pl. tetrahidrofuránban, és így (IE) általános képletű vegyület keletkezik. A találmányunk szerinti olyan vegyületek, amelyekben R és R2 a fenti, A jelentése -CH=CH-csoport, m értéke 0-7 és R1 jelentése a bevezetőben megadott, de más mint hidrogénatom, úgy állíthatók elő, hogy egy (V) általános képletű savkloridot (X) általános képletű aminnal reagáltatunk valamilyen szerves bázis, pl trietil-amin jelenlétében és valamilyen inert oldószerben, pl. tetrahidrofuránban vagy 1,2-dimetoxietanban, előnyösen víz jelenlétében, és így (XI) általános képletű éter keletkezik, amelyet végül is nátrium-hidriddel és egy (VHI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, és így a találmányunk szerinti (IF) általános képletű vegyület keletkezik. A találmányunk szerinti (IF) általános képletű vegyületek, amelyekben R1’ jelentése alkil- vagy feail-alkilcsoport, úgy is előállíthatók, hogy egy (IE) általános képletű vegyületet valamilyen szervetlen bázissal, pl. nátrium,-hidriddel és egy (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. Az (I) általános képletben csillaggal megjelölt helyen négy aszimmetria-központ van. Teljesen egyértelmű, hogy mindazok az előzőekben ismertetett vegyületek, amelyek képletét nem jelöltük csillaggal, a vegyületek összes, lehetséges sztereozimerjeit képviselik. A találmányunk szerinti vegyületek összes, különböző sztereoizomerjei találmányunk tárgyát képezik. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
