198495. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxa-biciklo-heptil-szubsztituált éterek hidroximsav származékainak és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
1 HU 198495 B 2 A találmányunk szerinti vegyületek különböző sztereoizomerjei, azaz a cisz-exo- és cisz-endo- és a sztereoizomerpárok összes transz-formái a következőkben ismertetésre kerülő példák szerint előállíthatok a 4 143 054 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett kiindulási anyagokból és az itt alkalmazott eljárásoknak megfelelően. Ilyen sztereoizomerek pl. az (la) általános képlett! cisz-exo-, az (Ib) általános képletű cisz-endo- és az (Ic), valamint az (Id) általános képletű transz-izomerek. Az egyszerűség kedvéért a vegyületek magját (a) általános képlettel jelöltük; természetesen a vegyületek magja jelölhető (b) általános képlettel is. A találmányunk szerint előállított vegyületek érrendszeri megbetegedések elleni szerek, hatásosan alkalmazhatók vérlemezke-aggregációgátlószerként, például az arachidonsav által előidézett vérlemezkeaggregáció ellen (pl. trombózisos megbetegedések, pl. koszorúér- vagy agytrombózis ellen), valamint az asztma által előidézett légcsőszűkület ellen. Ezenkívül alkalmazhatók szelektív tromboxán-A2-receptor-antagonistaként is, pl. értágítószerként alkalmazhatók szívizom-, iszkémiás betegségek, pl. angina pektoris kezelésénél. A találmányunk szerinti vegyületek ezenkívül tromboxán-szintetáz-inhibitorok is, ezért gyomorfekély-kialakulás megelőzésére is alkalmazhatók. Növelik a PGDa endogén prosztaciklin mennyiségét is, ezért rosszindulatú, daganatos sejtáttétel kezelésére vagy magasvémyomás elleni szerként is alkalmazhatók. A találmányunk szerinti vegyületek arachidonsavciklooxigenáz-inhibitorok is. Ezenkívül a találmányunk szerinti vegyületek aszpirin- és indometacinjellegű érzéstelenítőszerként is alkalmazhatók, amint azt az ödémás hátsólábakon nyomás hatására kialakult reakcióküszöb mutatja (lásd: Winter et al. J. Pharmacol, Exp. then 150:165, 1965), valamint alkalmazhatók emlősöknél tüdőgyulladás ellen, amint a patkányoknál karragenin által előidézett ödéma mutatja (lásd: Winter et al., J. Pharmacol, Exp. Then 141:369, 1963). Használhatók izületi betegségek, pl. nyomásérzékenység, dagadás, fájdalom és merevség, pl. reumatikus izületi gyulladás kezelésére. A találmányunk szerinti vegyületek alkalmazhatók ciklusos AMP-vel, pl. teofillinnel vagy papáverinnel kombinálva foszfodiészteráz (PDE)-inhibitorként is vérlemezke-koncentrátum készítésénél és tárolásánál. Ezenkívül a találmányunk szerinti vegyületek A5- lipoxigenáz-inhibitorok, valamint megakadályozzák a makrofágokban a prosztaglandin és a leukotrién-C4 képződést (lásd: Samuelsson, B., Science, Vol. 220, 568-575, 1983). A találmányunk szerinti vegyületek reagin- vagy nemreagintipusú, emberi vagy állati allergiás betegségek kezelésére is alkalmazhatók. Előnyösen kezelhetők az asztmatikus betegségek, de bármely olyan alergiás megbetegedés kezelhető, amelyeknél feltételezetten leukotriének az analfilaxis farmakológiái közvetítői. Például a találmányunk szerinti vegyületek alkalmazhatók allergiás nátha, élelmiszerallergia, csalánkiütés és asztma elleni kezelésre. Ezenkívül a találmányunk szerinti vegyületek alkalmazhatók pszoriázis kezelésére is. A találmányunk szerinti vegyületek, valamint ezek sav elővegyületei alkalmazhatók tüdőgyulladás ellen az indometacinhoz és a fenilbutazonhoz hasonló módon, amint azt a patkányoknál a karragenin által előidézett ödéma mutatja (lásd: Winter et al., J. Pharmacol, Exp. Then 141:369, 1963)., valamint alkalmazhatók izületi bántalmak kezelésére, pl. izületi dagadás, nyomásérzékenység, fájdalom és merevség, pl. reumatikus gyulladás ellen. A találmányunk szerinti vegyületek leégés kezelésére is alkalmazhatók. A kezelésre hatásos, de nem toxikus mennyiségű hatóanyagot kell alkalmazni. A találmányunk szerinti hatóanyagokat alkalmazhatjuk orálisan, helyi kezeléssel vagy paranterálisan, minden olyan emlős faj, pl. ember, szarvasmarha, ló, macska, kutya kezelésére, amelynél ezek a betegségek előfordulhatnak. Az alkalmazott mennyiség 1— 100 mg/kg, előnyösen 1-50 mg/kg, elsősorvban 2- 25 mg/kg, az adagolás történhet napi egy- vagy 2-4-szeri adagban. A hatóanyagot alkalmazhatjuk valamilyen kompozícióban, pl. tabletta, kapszula, oldat, krém, borogató víz, kenőcs vagy szuszpenzió formában, ezek egységenként 5-500 mg találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy ezek keverékét tartalmazzák. A hatóanyagok hagyományos módon keverhetők fiziológiailag elfogadható oldószerrel vagy hordozóanyaggal, kötőanyaggal, töltőanyaggal, tartósítóanyaggal, stabilizátorral, ízesítőanyaggal a gyógyszerkészítési gyakorlatnak megfelelően. Ahogyan az előzőekben ismertettük, bizonyos találmányunk szerint előállított vegyületek a találmányunk szerinti más vegyítetek intermedier vegyületeiként szolgálnak. A következő példák találmányunk részletesebb bemutatására szolgálnak. 1. Példa [lR-[lo.,2$(5Z),3$,4a]}-7- {3-[(Hexil-oxi)-metil]- 7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il} -N-hidroxi-2,2-dimetil-5-hepténimidsav-bemilészter A. {3aR-[l-(lR,2SZ>R)Jaa.,4o.,7a,7aa)]} -Oktahidro-1 - {[5-metil-2-(1 -metil-etil) -ciklohexil]-oxi} -4.7- epoxi-izobenzofurán 500 ml benzolban feloldottunk 21 g (0,13 mól) (exo)-oktahidroA,7-epoxi-izobenzofuránt, amelyet a 4 143 054 számú emerikai agyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással készítettünk, 21 g (0,13 mól) levo-mentolt és nyomnyi mennyiségű p-toluolszulfonsavat, majd visszafolyatás mellett melegítettük 24 órán át nitrogénatmoszférában, molekulaszűrőt tartalmazó Dean-Stark-feltétellel. Az oldatot ezután lehűtöttük, 200 ml nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mostuk, és vákuumban koncentráltuk. A maradékot 300 ml metanolból átkristályosítottuk, és így 10 g tömegű, 109-111°C olvadáspontú {3iR-[l-(lR, 2S, 5R),3aa,4a,7cc,7aa]} -oktahidro-1- {[5-meti-2- (l-metil-etil)-cilohexilj-oxi}- 4,7-epoxiizobenzofuránt kaptunk. B. [3aS-(3aa,4a,7o.,7aö.)] -Oktahidro-l-benziloxi-4.7- epoxi-izobenzofiirán Az A. pont szerint készített (3aR-[l(lR,2S,5R),3aa,-4a,7a,7aa]}- oktahidro-l-([5-metil-2-(l-metil-etil)-ciklohexil]-oxi)-4,7- epoxi-izobenzofuránból 11,8 g (0,04 mól) mennyiséget és nyomnyi mennyiségű p-toluolszulfonsavat 120 ml benzil-alkoholban oldottunk 120°C-on nitrogénatmoszférában melegítettük 4 órán át. Ennyi idő elteltével a vé5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
