198493. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirazolo[3,4-d]-pirimidin származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 198493 B

2

zálószereket, oldódást elősegítő anyagokat és/vagy pufferokat tartalmaznak. Ilyen adalékanyagok például a tartarát- vagy borát-pufferok, etanol, dimetil-szulfoxid, komplexképzők (például etilén-diamin-tetraecetsav), nagy-molekulasúlyú polimerek (például fo- 5 lyékony polietilén-oxid), melyek a viszkozitást szabályozzák, vagy a szorbit-anhidridek polietilén-származékai. Szilárd hordozóanyag például a keményítő, laktóz, mannit, metil-cellulóz, talkum, nagydiszperzitású kovasavak, nagyobb molekulájú polimerek (pél- 10 dául polietilén-glikolok).

Az orális adagolásra alkalmas készítmények adott esetben ízesítő- és édesítőanyagokat tartalmazhatnak. Külsőleg történő alkalmazásra a találmány szerinti

(I) általános képletű hatóanyagokat púder- és kenőcs- 15 formára is feldolgozhatjuk. Ilyen célra azokat például poralakú, fiziológiásán elfogadható higítószerekkel, illetve megfelelő kenőcs-alapanyagokkal keverjük.

Az alkalmazott dózis függ a kezelendő személy életkorától, egészségi állapotától és súlyától, a be- 20 tegség súlyossági fokától, az adott esetben végzett további egyidejű kezelések természetétől, a kezelések gyakoriságától és formájától, valamint az elérendő hatás formájától., Szokásos módon, a hatóanyagok napi dózisa 0,1 és 50 mg/kg testsúly között van. 25 Általában naponta 0,5 - 40, és előnyösen 1,0-20 mg/kg hatóanyagot alkalmazunk, napi egyszeri vagy többszöri dózisban.

A példákban említett vegyületeken kívül különösen előnyösek a következő, találmány szerint előállított 30 vegyületek:

4- {N-[l-(3-bróm-fenil) -etilj-ciklopentil-amino} -lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin,

4-{N-[2-(3-bróm-fenil)-etil]-ciklopentil-amino} -lH-pirazolo[3,4-d] pirimidin, 35

4-[N-(3-bróm-piridin-5-il-metil) -ciklopentil-amino] -1 H-pirazolo [3,4-d Jpirimidin

4- [N-(3-etoxikarbonil-benzil) -ciklopentil-amino] -l-(2,3-dihidroxi-propil)-lH-pirazolo [3,4-d]pirimidin,

4-[N-(3-aminokarbonil-benzil)-ciklopentil-amino] -l-(2,3-dihidroxi-propil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin,

4- [N-(3-ciano-benzil)-ciklopentil-amino] -l-(2,3- dihidroxi-propil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin,

4-[N-(2,5-diklór-benzil) -ciklopentil-amino]-1-(2,3- dihidroxi-propil)-lH-piraZolo[3,4-d] pirimidin,

4-[N-(3,4-diklór-benzil)-ciklopentil-amino] -l-(2,3- dihidroxi-propil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin,

4-[N-(5-klór-2-metil-benzil)-ciklopentil-amino] -1- (2,3-dihidroxi-propil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin,

4- [N-(2-klór-5-metoxi-benzil) -ciklopentil-amino] -l-(2,3-dihidroxi-propil)-lH-pirazolo[3,4-d] pirimidin.

1. példa

4-[N-(3-klór-benzil)-ciklopentil-amino] -lH-pirazolo-[3,4-d] pirimidin

12,5 g (80 mmól) 4-klór-l H-pirazolo[3,4-d]-pirimidin, 50, 3 g (240 mmól) N-(3-klór-benzil)-ciklopentil-amin és 190 ml n-butanol elegvét 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az elegyet bepároljuk, a maradékot híg nátrium-hidroxid-oldatban felvesszük, éterrel mossuk, a vizes fázist sósavval semlegesítjük, majd a csapadékot leszűrjük. Etanolból történő átkristályosítás után 12,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 74 %), melynek olvadáspontja: 186 - 187 °C.

2. példa

Az 1. példában leírtakhoz hasonlóan, 4-klór-lH- pirazolo[3,4-d] pirimidin és a megfelelő szekunder aminok reakciójával az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

Vegyület neve

kitermelés %

Olvadáspont (oldószer/elegy) (”C)

a) 4-(N-allil-ciklohexil-amino)-lH-pirazolo-[3,4-d]pirimidin

b) 4-[N-(3-metil-benzil)-ciklopentil-amino]-l H-pirazolo

46

141-143 (etanol/víz)

3,4-d]pirimidin

c) 4-[N-(3-trifluormetil-benzil)-ciklopentil-amino]-l H-pirazolo

49

143-145 (etanol)-[3,4-d]pirimidin

d)4-[N-(3-metoxi-benzil)ciklopentil-amino]-lH-pirazolo

76

171-172 (etanol)

[3,4-d]pirimidin

63

169-170 (etanol)

e) 4-[N-(5-klór-2-metoxi-benzil)-ciklopentil-amino]-1 H-pirazolo[3,4-d] pirimidin

f) 4-(N-(3-bróm-benzil)-ciklopentil-amino]-l H-pirazolo

40

232-235

(diklór-metán/metanol)

[3,4-d] pirimidin

g)4-[N-(3-etoxikarbonil-benzil)-ciklopentil-amino]-55

192-194 (etil-acetát)-1 H-pirazolo-[3,4-d] pirimidin h)4-[N-(3-aminokarbonil-benzil)-ciklopentil-amino]-28

135-137 (etil-acetát)

-1 H-pirazolo-[3,4-d] pirimidin i)4-[N-)3-ciano-benzil)-ciklopentil-amino]-25

150-160 amorf (éter)-lH-pirazolo[3,4-d]-pirimidin

j)4-[N-(2,5-diklór-benzil)-ciklopentil-amino]-52

178-180 (éter)-lH-pirazolo[3,4-d]-pirimidin k)4-[N-(3,4-diklór-benzil)-ciklopentil-amino]-l H-pirazolo-32

233-235 (éter)-[3,4-d]-pirimidin

I)4-[N-(5-klór-2-metil-benzil)-ciklopentil-amino]-27

168-170 (ligroin)-lH-pirazolo-[3,4-d] pirimidin m) 4-[N-(2-klór-5-metoxi-benzil)-ciklopentil-amino]-33

203-205 (ligroin)-1 H-pirazolo[3,4-d]pírimidin

35

213-215 (éter)

3