198492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazo-diazepin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198492 B 2 MS: m/e 589 (30%, [M+H]+), 211 (80) és 149 (100). A kiindulási anyagként felhasznált 9(S)- {N-benzil-l(S) -etoxikarbonil-3-[4-(2-nitro-guanidino) -fenil]-propil-amino} -oktahidro-10-oxo-6H -piridazo[l,2-a][l,2] diazepin-l(S)-karbonsav- pivaloil-oximetil-észtert a következőképpen állítjuk elő. A) 5,09 g 9(S)-amino-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo [l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilészter, 1,91 g benzaldehid és 3 g 3Á molekulaszita 54 ml etanollal képezett elegyét 3 órán át keverjük, majd 5 %-os palládium-szén-katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 75 percen át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 39:1 arányú dietil-éter/metanol eleggyel eluáljuk. Halványsárga olaj alakjában 5,25 g 9(S)-benzilamino-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2] diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilésztert kapunk. NMR: 5n(CDCh, 300 MHz): 1,37 (lH,m), 1,47 (10H,m), 1,65-1,84 (3H,m), 1,92 (lH,m), 2,7 (lH,m), 2,31 (1H, széles, d), 2,52 (lH,m), 2,94 (1H, széles, d), 3,07 (1H, m), 3,28 (1H, széles, s), 3,41 (lH,m), 3,68 (1H, d), 3,89 (1H, d), 4,23 (1H, t), 4,97 (lH,m) és 7,20-7,44 (5H,m). B) 1,87 g 9(S)-benziIamino-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo [1,2-a][ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-tercier butil-észtert 1,93 g 2(R)-trifluormetánszulfoniloxi-4- (4-nitro-fenil) -butánsav-etil-észter és 0,7 g trietil-amin 5 ml acetonitrillel képezett oldatát 20 °C-on 2 órán át keverjük. Ezután további 0,2 g 2(R)-trifluormetánszulfoniloxi-4-(4-nitro-fenil) -bután-sav-etil-észtert és 0,05 g trietil-amint adunk hozzá és 20 °C-on 16 órán át keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot viz és diklór-metán között megosztjuk. A szerves fázist betároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 arányú dietil-éter(n-hexán eleggyel eluáljuk. Halványsárga olaj alakjában 2,44 9(S)-[N-benzil-1 (S)-etoxikarbonil-3-(4-nitro -fenil)-propil-amino]-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo [ 1,2-a] [ 1 ,2] -diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butil-észtert kapunk. Analízis: C33H44N4O7 képletre számított: C%=65,11; H%=7,29; N%=9,20; talált: C%=65,41; H%=7,15; N%=9,20. C) 2,0 g 9(S)-[N-benzil-l(S)-etoxikarbonil-3-(4- nitro-fenil) -propil-amino]-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2] -diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butil-észter 10 ml trifluor-ecetsavval képezett oldatát 20 “C-on 2,5 órán át keverjük, majd 0 °C-on 16 órán át állni hagyjuk, 20 ml toluolt adunk hozzá és az oldatot bepároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 19:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel eluáljuk. Halványsárga olaj alakjában 0,9 g 9(S)-[N- benzil-l(S)-etoxikarbonil-3-(4-nitro-feniI) -propil-amino]-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a][ 1,2] diazepin-l(S)-karbonsavat kapunk. NMR: 5h(CDC13, 300 MHz): 1,33 (4H,m), 1,62 (lH,m), 1,71-2,09 (7H,m), 2,40 (lH,m), 2,45-2,59 (2H,m), 2,66 (lH,m), 3,00 (1H, széles, d), 3,17 (lH,m), 3,29 (2H,m), 4,01-4,20 (2H,m), 4,23 (lH,d), 4,39 (lH,d), 4,75 (lH,t), 4,84 (lH,m), 7,13 (2H,d), 7,19-7,4 (5H,m) és 8,04 (2H,d). MS: m/e 553 (2%, [M+H]+) és 211 (100). D) 2,68 g 9(S)-[N-benzil-l(S)-etoxikarbonil-3-(4- nitro-fenil) -propil-amino]-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2] -diaz.epin-l(S)-karbonsav 10 ml acetonnal képezett oldatához 0,32 g kálium-hidroxid 0,5 ml víizzel képezett oldatát, 0,73 g klór-metil-pivalátot és 0,12 g nátrium-jodidot adunk. A reakcióelegyet 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd víz és diklór-metán között megosztjuk. A szerves fázist bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 arányú dietil-éter/n-hexán eleggyel eluáljuk. Halványsárga olaj alakjában 1,72 g 9(S)-[N-benzil-l(S)-etoxikarbonil-3-(4-nitro-fenil) - propil-amino]-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[l,2-a][l ,2] -diazepin-l(S)-karbonsav-pivaloil-oxi-metil-észtert kapunk. Analízis: C35H46N4O9 képletre számított: C%=63,05; H%=6,95; N%=8,40; talált: C%=62,81; H%=6,84; N%=8,22. E) 1,66 g 9(S)-[N-benzií-l(S)-etoxikarbonil-3-(4-nitro-fenil) -propil-amino]-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2] -diazepin-1 (S)-karbonsav-pivaloil-oxi-metil-észter és 0,97 cinkpor 35 ml 85%-os ecetsavval képezett elegyét 20 °C-on 3 órán át keverjük. A cink fölöslegét szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot víz és diklór-metán között megosztjuk és a szerves fázist bepároljuk. A (visszamaradó olajat 25 ml etanolban felvesszük és az oldathoz 0,55 g l-(nitro-guanil)-3,5-dimetil-pirazolt adunk. Az oldatot keverés közben 72 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd további 0,55 g l-(nitro-guanil)-3,5-dimetil-pirazolt adunk hozzá és a reakcióelegyet további 24 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 39:1 arányú dietiléter/metanol eleggyel eluáljuk. Csaknem fehér hab alakjában 0,58 g 9(S)-{N-benzil-l(S)-etoxikarbonil-3-[4-(2-nitro-guanidino) -fenil]-propil-amino] -oktahi dro-10-oxo-6H-pi ridazo[ 1,2-a] [ 1,2]-diazepin-1 (S)karbonsav-pivaloil-oxi-metil-észtert kapunk. Analízis: C36H49N7O9 képletre számított: C%=59,74; H%=6,82; N%=13,55; talált: C%=59,75; H%=6,85; N%=13,38. A 7. és 8. példákban hatóanyagként 9(S)-[1(S)karboxi-3-(4-guanidino-fenil) -propil-amino]-oktahidrc-10-oxo-6H-pi ridazo-[ 1,2-a] [ 1,2] diazepin-1 (S)-karbonsav-dihidrobromidot (A-vegyület) tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be. 6. példa 22,4 g 9(S)-{ 1 (S)-(tercier butoxikarbonil)-3-[4-(2- nitro-guanidini)-fenil]-propil-amino] -oktahidro-10- oxo-6H-piridazo- [ 1,2-a] [ 1,2] diazepin-1 (S)-karbon-sav-tercier butil-észter és 200 ml trifluor-ecetsav oldatát 4 órán át állni hagyjuk, majd a trifluor-ecetsavat elpárologtatjuk. Ezután további 200 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá, az oldatot egy éjjelen át állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot 170 ml izopropanolban és 285 ml vízben oldjuk és szobahőmérsékleten atmoszférikus nyomáson 2 g 10 %-os palládiurmszén-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 800 ml vízzel kezeljük. Keverés közben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
