198492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazo-diazepin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 198492 B 2 2,7 g (70 %) 9(S)-[l(S)-(tercier butoxikarbonil)-3- 4(4-nitro-fenil)-propiI-amino] -oktahidro- 10-oxo-6H- piridazo[ 1,2-a][ 1,2]diazepin -1 (S)-karbonsav-tercier butil-észtert kapunk, amely az A(i) bekezdés szerint előállított vegyülettel azonos. B) 4,63 g 9(S)-[l(S)-(tercier butoxikarbonil)-3-(4)nitro-fenil(-propil-amino] -oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2] -diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butil-észtert 100 ml etanolban 10 %-os palládium-szénkatalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 3 órán át hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott sárga olajat 40 ml etanolban oldjuk, 1,72 g l-(nitro-guanil) -3,5-dimetil-pirazolt adunk hozzá és az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 48 órán át forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk, a viszszamaradó olajat szilikagélen kromatografáijuk és 3 % metanolt tartalmazó dietil-étérrel eluáljuk. Csaknem fehér szilárd anyag alakjában 1,66 g 9 (S)-{1(S)(tercier butoxikarbonil)-3-[4-(2-nitro-guanidino( -fenil]-propil-amino)-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[l,2 -a][1,2] -diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butil-észtert kapunk. Analízis: C29H45O7 képletre számított: C%=57,7; H%=7,5; N%=16,20; talált: C%=57,7; H%=7,5; N%=15,95. C) i) 0,182 g 9(S)-{l(S)-(tercier butoxikarbonil)-3-[4-(2-nitro-guanidino)-fenil]-propil-amino} -oktahidro- 10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (S) karbonsav-tercier butil-észter 0,6 ml ecetsavval képezett oldatához 1,8 ml 45%-os ecetsavas hidrogénbromidot adunk és az oldatot 20°C-on 75 percen át keverjük. Az oldatot 100 ml vízmentes dietil-éterbe öntjük, 7 órán át keverjük, majd szűrjük. Fehér szilárd anyag alakjában 9(S)-{1(S) -karboxi-3-[4-(2-nitro-guanidino)-fenil]-propil-amino} -oktahidro-10-oxo-6H- piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (S) -karbonsav-hidrobromidot kapunk. NMR: 5h(CD3OD, 300 MHz): 1,42 (lH,m), 1,68-1,96 (4H,m), 2,09-2,35 (4H,m), 2,38 (lH,m), 2,60 (lH,m), 2,78-2,96 (2H,m), 3,04 (1H, széles, d), 3,15 (lH,m), 3,48 (lH,m), 4,01 (lH,m), 4,84 (lH,t), kb. 4,91 (1H, homályos), 7,29 (2H, d) és 7,34 (2H,d). MS m/e 492 [2%, (M + H)+] és 211 (100) C) ii) 6 g 9(S)-{l(S)-(tercier butoxikarbonil) -3- [4-(2-nitro-guanidino)-fenil]-propil-amino] -oktahidro- 10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (S) -karbonsav-tercier butil-észter 60 ml trifluor-ecetsavval képezett oldatát szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A 9(S)-(1(S) -karboxi-3-[4-(2-nitro-guanidino)-fenil]-propil-amino] oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2] diazepin-1 (S) -karbonsav-trifluor-acetátot és fölös mennyiségű trifluor-ecetsavat tartalmazó gumiszerű maradékot 20 ml izopropanol és 100 ml desztillált víz elegyében oldjuk és az átlátszó oldatot 10 %-os palládium-szénkatalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten atmoszférikus nyomáson 24 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet ammónium-hidroxid-oldat becsepegtetésével pH 7 értékre állítjuk be, majd vákuumban 50 ml-re bepároljuk. A maradékot szobahőmérsékleten a kristályosodás teljesséválásáig több órán át állni hagyjuk. A kristályokat kiszűrjük, egymás után kevés desztillált vízzel, etanollal és dietil-éterrel mossuk, végül levegőn szántjuk. Fehér, kristályos, 230-232 °C-on olvadó (bomlás) szilárd anyag alakjában 4 g 9(S)-[1(S)- karboxi-3-(4-guanidino-fenil)-propil-amino] -oktahidro-10-oxo-őH-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (S) -karbonsav-pentahidrátot kapunk. 2. példa 0.45 g 9(S)-{l(S)-etoxikarbonil-3-[4-(2-nitro-guanidino)- fenil]-propil-amino}-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2] -diazepin-1 (S)-karbonsav-hidrobromidnak 20 ml ecetsav, 5 ml víz és 5 csepp hidrogén-bromid elegyével képezett oldatát 10 %-os palládium-szén-katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 132 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 200 ml vízmentes dietil-éterrel 16 órán át keverjük, majd szűrjük. Csaknem fehér szilárd anyag alakjában 0,57 g 9(S)-[1(S) -etoxikarbonil-3-(4-guanidino-fenil)-propil-amino] -oktahidro- 10-oxo-6H-piridazo- [ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (S) -karbonsav-dihidrobromidot kapunk. NMR: 5h(CD3OD, 300 MHz): 1,35 (3H,t), 1,44 (lH,m), 1,69-1,94 (4H,m), 2,10-2,35 (4H,m), 2,40 (1H, széles, d), 2,61 (lH,m), 2,83 (lH,m), 2,92 (lH,m), 3,04 (1H, széles, d), 3,18 (lH,m), 3,49 (lH,m), 4,11 (lH,t), 4,35 (2H,m), 4,86-4,95 (2H, homályos), 7,26 (2H,d) és 7,40 (2H,d). MS: m/e 475 (20%, [M+H]+) és 211 (100). A kiindulási anyagként felhasznált 9(S)-(1(S) - etoxi-karbonil-3-[4-(2-nitro-guanidino-fenil]-propilamino} -oktahidro-10-oxo-6H-piridazo [ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-l(S) -karbonsav-hidrobromidot a következőképpen állítjuk elő: A) 2,83 g 9(S)-amino-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo-[l,2-a][l,2] diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilészter, 3,16 g 2(R,S) -bróm-4-(4-nitro-fenil)-butánsav-etil-észter és 1,01 g trietil-amin 60 ml acetonitrillel képezett oldatát 80 °C-on 15 órán át melegítjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot víz és diklórmetán között megosztjuk. A szerves oldatot bepároljuk, a visszamaradó olajat szilikagélen kromatografáljuk és 3:2 arányú toluol (etil-acetát eleggyel eluáljuk. Halványsárga olaj alakjában 1,78 g 9 (S) -[1(R) -etoxikarbonil-3- (4-nitro-fenil)-propil-amino ]-oktahidro- 10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (S)karbonsav-tercier bt ‘‘1-észtert kapunk. Analízis: C26H38N4C>7 képletre számított: C%=60,2; H%=7,4; N%=10,8; talált: C%=60,1; H%=7,4; N%=10,7; Ezután a fenti oldószer-eleggyel halványsárga olaj alakjában 1,93 g 9(S)-[l(S)-etoxikarbonil-3-(4-nitrofenil)-propil-amino] -oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)- karbonsav-tercier butilésztert eluálunk. Analízis: C26H3sN407 képletre számított: C%=60,2; H%=7,4; N7c=10,8; talált: C%=60,2; H%=7,3; N%=10,7. B) 4,15 g 9(S)-[l(S)-[(S)-eíoxikarbonil-3-(4-nitrofenil) -propil-amino]-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2] diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilésztert 200 ml etanolban 10 %-os palládium-szénkatalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 3 órán át hidrogénezünk. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet 80 ml-re bepároljuk. Ezután 1,76 g l-(nitro-guanil)-3,5-dimetil-pi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
