198492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazo-diazepin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198492 B 2 razolt adunk hozzá és az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 72 órán át forraljuk. Az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot víz és diklór-metán között megosztjuk. A szerves oldatot bepároljuk, a visszamaradó olajat két szilikagél-oszlopon kromatografáljuk és az első oszlopot etil-acetáttal, míg a második oszlopot 5 térfogat % metanolt tartalmazó dietil-éterrel eluáljuk. Narancsszínű hab alakjában 1,58 g 9(S)-{1(S)- etoxikarbonil-3-[4-(l-nitro-guanidino)-fenil]-propil-amino) -oktahidro-lO-oxo-6H-piridazofl,2-a][l,2]-diazepin-l(S)- karbonsav-tercier butil-észtert kapunk. Analízis: C27H41N7O7 képletre számított: C%=56,33; H%=7,2; N%=17,0; talált: C%=56,14; H%=7,0; N%=17,0. C) 0,95 g 9(S)-( l(S)-etoxikarboniI-3-[4-(2-nitroguanidino) -fenilj-propil-amino) -oktahidro-10-oxo-6H-piridazo-[l,2-a] [l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butil-észter 4 ml ecetsavval képezett oldatához 12 ml 45 %-os ecetsavas hidrogén-bromid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 20 °C-on egy órán át keverjük, majd az oldatot 500 ml vízmentes dietil-éterbe öntjük, egy órán át keverjük és szűrjük. Amorf, fehér szilárd anyag alakjában 0,89 g 9 (S)-{1(S) -etoxikarbonil-3-[4-(2-nitro-guanidino)-fenil]-propil-amino} -oktahidro-10-oxo-6H-piridazo [ 1,2-a] [ 1,2]-diazepin-1 (S)-karbonsav-hidrobromidot kapunk. NMR: 5H(CD3OD, 300 MHz) 1,33 (3H, t), 1,43 (1H, m), 1,66-1,98 (4H,m), 2,06-2,35 (4H,m), 2,40 (1H, széles, d), 2,60 (lH,m), 2,73-2,96 (2H,m), 3,02 (1H, széles, d), 3,15 (lH,m), 3,47 (lH,m), 4,07 (lH,t), 4,33 (2H,m), 4,80-5,00 (2H,homályos), 7,29 (2H,d) és 7,35 (2H,d). MS: m/e 520 (2% [M+H]+) és 211 (100). 3. példa 0,39 g 9(S)-{l(S)-(n-deciloxikarbonil)-3-[4-(2-nitro-guanidino) -fenilj-propil-amino}-oktahidro-10-oxo- 6H-piridazo- [ 1,2-a] [1,2] diazepi n-1 (S)-karbonsav-hidrobromidnak 16 ml ecetsav, 4 ml víz és 4 csepp hidrogén-bromid elegyével képezett oldatát 10 %-os palládium-szén-katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 48 órán át hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet fagyasztva szárítjuk. A szilárd anyagot vízből liofílizáljuk. Enyhén cserszínű amorf szilárd anyag alakjában 0,34 g 9(S)-[1(S) -(n-deciloxikarbonil)-3- (4-guanidino-fenil)-propil-amino] -oktahidro-10-oxo- 6H-piridazo[l,2-a][l,2] diazepin-l(S) -karbonsav-dihidrobromidot kapunk. NMR: oH(CD3OD, 300 MHz): 0,89 (3H,m), 1,21-1,50 (17H,m), 1,66-1,99 (4H,m), 2,03-2,45 (5H,m), 2,61 (!H,m), 2,74-2,98 (2H,m), 3,04 (1H, széles, d), 3,18 (lH,m), 3,49 (lH,m), 4,13 (lH,t), 4,20-4,40 (2H,m), 4,82-5,00 (2H, homályos), 7,26 (2H,d) és 7,4 (2H, d). MS: m/e 587 [13%(M+H)+] és 211 (100). A kiindulási anyagként felhasznált 9(S) -(l(S)-(ndeciloxikarbonil)-3-[4-(2-nitro-guanidino-fenil] -propil-amino} -oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2] diazepin-l(S)-karbonsav-hidrobromidot a következőképpen állítjuk elő: A) 2,7 g, a 2.A) példa szerint előállított 9(S)-[1(S) -etoxikarboni!-3-(4-nitro-fenil)-propil-amino] -oktahidro- 10-oxo-6H-piridazo[ 1 ,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (S) karbonsav-tercier butil-észter és 10 ml etanol oldatához 10 ml 1 mólos vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk. A kapott oldatot 20 °C-on 5 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk. Az etanolt eltávolítjuk. A vizes oldat pH-ját 4-re állítjuk be, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves oldatot bepároljuk. A visszamaradó sárga habból 0,49 g-ot 0,81 g l,l’-karbonildiimidazol és 1,42 g metil-jodid 5 ml diklór-metánnal képezett oldatához adunk, amelyet 20 °C-on 3 órán át kevertünk. Ezután 0,158 g n-dekanolt adunk hozzá és az oldatot 20 °C-on további 24 órán át keverjük. Az elegyet diklór-metán és híg sósav között megosztjuk. A szerves oldatot bepároljuk, a visszamaradó olajat szilikagélen kromatografáljuk és 2:1 arányú dietil-éter(n-hexán eleggyel eluáljuk. Sárga olaj alakjában 0,19 g 9(S)-[l(S)-(n-deciloxikarbonil)-3-(4-nitro-fenil)-propil-amino] -oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]-diazepin-l(S) -karbonsav-tercier butilésztert kapunk. NMR: Őh(CDC13, 300 MHz): 1,88 (3H,m), 1,17-1,41 (17H,m)m 1,48 (9H, s), 1,57-1,82 (4H,m), 1,87- 2,12 (4H,m), 2,30 (lH,m), 2,82-3,13 (4H,m), 3,35 (lH,t), 3,42 (lH,m), 4,05-4,22 (3H,m), 4,94 (lH,m), 7,37 (2H,d) és 8,14 (2H,d). MS: m/e 630 (3%, M+), 501 (37), 211 (56), 179 (83), 143 (87) és 57 (100). B) 2,017 g 9(S)- [ 1 (S)-(n-deciloxikarbonil)-3-(4 - nitro-fenil) -propil-amino]-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2] diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilésztert 25 ml etanolban 10%-os palládium-szén jelenlétében szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 18 órán át hidrogénezünk. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Színtelen olaj alakjában l,9 g 9(S)-[3-(4-amino-fenil)-l(S)-(n-deciIoxikarbonil) -propil-amino]-oktahidro-l0-oxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2] diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilésztert kapunk. Analízis: C^HsaNaOs képletre számított: C%=68,0; H%=9,4; N%=9,3; talált: C%=68,l; H%=9,7; N%= 9,2. C) l ,67 g 9(S)-[3-(4-amino-fenil)-l(S)-(n-deciloxikarbcnil) -propil-amino]-oktahidro-lO-oxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2] -diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilészter és 0,6ll g l-(nitro-guanil)-3,5-dimetil-pirazol 25 ml etanollal képezett oldatát 72 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 3% metanolt tartalmazó dietil-éterrel eluáljuk. Az Rf = 0,4 (5 % metanolt tartalmazó dietil- éterben) értéket mutató anyagot dietil-éter(n-hexán elegy és víz között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk és bepároljuk. Csaknem fehér hab alakjában 0,76 g 9(S)-[l(S)-(n-decilocikarbonil)-3-(2-nitro-guanidino)-fenil] -propiI-amino-]-oktahidro-lO- oxo-6H-piridazo[l ,2-a][l ,2] diazepin-1(S)-karbonsavtercier butil-észtert kapunk. Analízis: C35H57N7O7 képletre számított: C%=6l,l; H%=8,35; N%=14,25; talált: C%=6l ,0; H%=8,45; N%M4,l0. D) 0,70 g 9(S)-{ l(S)-(n-deciloxikarbonil)-3-[4-(2- nitro-guanidino) -fenil]-propil-amino) -oktahidro-10- oxo-6H-piridazo[l,2-a] [ l,2]diazepin-1 (S)-karbonsavtercier butil-észter 2,5 ml ecetsavval képezett oldatához 8,0 ml 45 %-os ecetsavas hidrogén-bromidot adunk. Az oldatot egy órán át 20 ”C-on keverjük, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
