198492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazo-diazepin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198492 B 2 zepin-l(S)-karbonsav-tercier butil-észtert nyerünk. Analízis: C28H42N4O7 képletre számított: C%= 61,5; H%= 7,70; N%= 10,25; talált: C%= 61,5; H%= 7,75; N%= 10,20. A) ii) (a) 18 g 2(R( -hidroxi-4-fenil-butánsav és 200 ml diklór - metán, 20,5 g trietil-amint és 250 mg 4-(dimetil- amino) -piridint tartalmazó oldatát szobahőmérsékleten keverjük és 12 g ecetsavanhidridet csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet további 3 órán át keverjük, majd 125 ml 2 n kénsavval megsavanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, kétszer 100 ml 2 n kénsavval, majd 100 ml vízzel, végül 100 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szántjuk és vákuumban bepároljuk. Színtelen viszkózus olaj alakjában 22 a 2(R)-acetoxi-4-fenil-butánsavat kapunk; [a]2t)436 = +13,7° (c=I, etanol). (b) 22 g 2(R)-acetoxi-4-fenil-butánsav és 10 ml jégecet oldatát keverés és hűtés (-5 °C) közben nitrálóelegyhez csepegtetjük, amelyet olyan módon állítottunk elő, hogy 12,6 g füstölgő 95 %-os salétromsavat 41 g ecetsavhoz csepegtettünk, miközben a belső hőmérsékletet külső hűtőfürdő [(-10”C)-(-5 °C)j segítségével 5 °C lörüli hőmérsékleten tartottuk, majd a nitrálóelegy hőmérsékletét -5 °C-ra hagytuk süllyedni. A kapott reakcióelegyet -5 °C-on további 2 órán át keverjük, majd 200 ml jeges vízbe öntjük és néhány órán át keverjük. A reakcióelegyet háromszor 100 ml dietil-éterrel extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat háromszor 100 ml vízzel és 100 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szántjuk és vákuumban bepároljuk. 27 g halványsárga olajat kapunk, amely 'H-NMR spektroszkópiás mérés alapján a 2 (R) -acetoxi-4-(2-nitro-fenil) -vajsav és 2 (R) -acetoxi-4-(4-nitro-fenil) -vajsav kb. 1:2 arányú keverékéből áll. A nyert olajat 50 ml meleg toluolban oldjuk és néhány órán át 0-5 'C-on kristályosodni hagyjuk. Színtelen, 108-109 °C-on olvadó kristályos szilárd anyag alakjában 9,6 g 2(R)-acetoxi-4-(4-nitro-fenil) -vajsavat kapunk. (c) 8,0 g 2(R) -acetoxi-4-(4-nitro-fenil) -vajsavat keverés közben részletekben 4 g tercier butanol, 7 g N,N’ - diciklohexilkarbodiimid és 450 mg 4-pirrolidino-piridin 200 ml diklór-metánnal képezett oldatához adunk. A reakcióelegyet 0 °C-on 16 órán át keverjük, majd szűrjük és a szűrletet egymás után 100 ml vízzel, kétszer 100 ml 2 n ecetsavval, 100 ml vízzel, kétszer 100 ml telített nátríum-hidrogénkarbonát-oldattal és 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 10 g halványsárga, félszilárd maradékot kapunk, amelyet kevés dietiléterrel eldörzsölünk és szűrünk. A szűrletet szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 arányú dietil-éter(nhexán eleggyel eluáljuk. Halványsárga olaj alakjában 9 g 2(R)-acetoxi-4-(4-nitro-fenil) -butánsav-tercier butil-észtert kapunk. MS m/e 324 [10 %, (M + H)+] és 268 (100). (d) 8,0 g 2(R)-acetoxi-4-(4-nitro-fenil)-butánsavtercier butil-észtert 200 ml, ammóniával telített metanolban 0 °C-on oldunk és az elegyet 16 órán át keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. 7 g csaknem színtelen olajat kapunk, amelyet azonos térfogatú 1:1 arányú dietil-éter/n-hexán elegyben oldunk, szilikagélen kromatografálunk és a fenti oldószer-eleggyel eluálunk. Színtelen, 41—42 °C-on olvadó kristályos szilárd anyag alakjában 6 g 2 (R) -hidroxi-4-(4-nitro-fenil) -butánsav-tercier butil-észtert kapunk. (e) 0,4 ml vízmentes piridin 20 ml diklór-metánnal (molekulaszűrőn szárított) képezett oldatát keverés közben vízmentes körülmények között -20 °C-ra hűtjük, majd 1,4 g trifluor-metánszulfonsavanhidridet csepegtetünk hozzá. Ezután 5 perc elteltével 1,4 g 2 (R) -hidroxi-4-(4-nitro-fenil( -butánsav-tercier butil-észter 5 ml vízmentes diklór-metánnal képezett oldatát adjuk hozzá és az elegyet 0 °C-on 16 órán át keverjük. Az elegyet szilikagél-oszlopon átszűrjük és az oszlopot kétszer 10 ml vízmentes diklór-metánnal mossuk. A 2(R) -trifluormetánszulfoniloxi-4- (4-nitro-fenil)-butánsav-tercier butil-észtert tartalmazó egyesített szűrletekhez 0,5 g vízmentes trietil-amint és 1,4 g 9 (S) -amino-oktahidro-10-oxo-6H- piridazo [1,2-a][l,2] diazepin-l(S) -karbonsav-tercier butil-észtert adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. A reakcióelegyet egymás után 25 ml vízzel, 25 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és k25 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 3 g sárga olajat kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk és dietil-éterrel eluálunk. Sárga olaj alakjában 1,7 g (60 %) 9(S)[l(S)-(tercier butoxikarbonil)-3-(4-nitro-fenil)-propilamino] -oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[l ,2-a][ 1,2]diazepin-l(S) -karbonsav-tercier butil-észtert kapunk, amely A(i) bekezdés szerint előállított vegyülettel azonos. A) iii) (a) 2,8 g 2(R)-hidroxi-4-(4-nitro-fenil) -butánsav-tercier budi-észter [az A(ii) (d) bekezdés szerint állítjuk elő], 2 ml vízmentes trietil-amin és 20 ml vízmentes diklór-metán oldatát keverés közben °C-on 2,2 g 4-nitro-benzol-szulfonilklorid 40 ml vízmentes diklór-metánnal képezett oldatához csepegtetjük, 0 °C-ra hűtjük és a reakcióelegyet 0 °C-on 16 órán át keverjük. A kapott oldatot egymás után 50 ml vízzel háromszor 50 ml 1 n kénsavval, 50 ml vízzel, kétszer 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szántjuk és vákuumban bepároljuk. 4,7 g halványsárga gumit kapunk, amelyet 10 ml dietil-éterrel kezelünk. Halványsárga, 97-98 ”C-on olvadó kristályos szilárd anyag alakjában 4- (4-nitro-fenil)-2(R)-[(4-nitro-fenil) -szulfonil-oxi]-butánsav-tercier butil-észtert kapunk. (b) 2 g 9(S)-amino-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[1, 2-a] [1,2] diazep in-1 (S)-karbonsav-tercier butil-észtert 3,3 g 4-(4-nitro-fenil)-2(R)-[(4-nitro-fenil)-szulfoniloxi] -butánsav-tercier butil-észternek 1 ml vízmentes trietil-aminnal és 50 ml vízmentes acetonitrillel képezett oldatához adunk és a reakcióelegyet 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kapott oldatot vákuumban bepároljuk, az olajos maradékot 50 ml diklór-metánban oldjuk és az oldatot egymás után kétszer 50 ml vízzel, 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát -oldattal és 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk.4 sárga olajat kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk és dietil-éterrel eluálunk. Sárga olaj alakjában 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
