198491. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenem antibiotikumok előállítására
1 HU 198491 B 2 Előnyösen alkalmazható védőcsoport az acetil-csoport, amely a (IV) általános képletű vegyülettel végrehajtott reakció előtt vizes bázissal való kezelés segítségével eltávolítható. Bizonyos (I) általános képletű vegyületek optikai izomerek formájában ill. ezek epimer keverékében keletkezhetnek. A találmány szerinti eljárás körébe beletartozik mind az egyes optikai izomerek, mind epimer keverékeik előállítása. Például amennyiben a 6-heIyzetű szubsztituens hidroxi-etil-csoport, ez a szubsztituens R vagy S konfigurációval is rendelkezhet és a kapott izomerek, valamint epimer keverékeik ugyancsak beletartoznak a találmány szerinti eljárás tárgykörébe. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R2 jelentése hidrogénatom ugyancsak szokásosan alkalmazott eljárásokkal a megfelelő vegyületekké alakíthatók, amelyben R2 jelentése a fenti, karbox il-védőcsoport. A találmány szerinti eljárással előállított űj (I) általános képletű karbapeném származékok potenciális antibiotikumok, amelyek különféle Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben alkalmazhatók. Például alkalmazhatók állati tápanyagokba keverve a növekedés gyorsítására, élelmiszerekben védőanyagként, ipari bakteriadként, például víz alapú festékekben és a papírmalmok áztató-vizében a veszélyes baktériumok növekedésének megakadályozására, és dezinfekciós szerként orvosi és fogorvosi berendezésekben a veszélyes baktériumok növekedésének megakadályozására. Különösen alkalmasak emberek és más állatok Gram-pozitív vagy Gram-negatív bektériumok által okozott fertőzéses megbetegedéseinek kezelésére. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerészetileg aktív vegyületeket önmagukban vagy gyógyszerészeti készítmény formájában alkalmazhatjuk, azzal jellemezve, hogy az aktív karbapeném származékot és gyógyszerészetileg elfogadható hordozó vagy higítóanyagot keverünk össze. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek különféle utakon adagolhatók; elsősorban orális, helyi vagy paranterális (például intravénás vagy intramuszkuláris injekció) adagolás alkalmazható. A gyógyszerészeti formált alak lehet szilárd, mint pl, kapszula, tabletta, por stb. folyékony mint például oldat, szuszpenzió vagy emulzió. Az injekció formájú formált alak az előnyös kiszerelési forma és egységdózisban ampullában vagy multidózisban tartályban készíthető; és formálási segédanyagokat, min például szuszpendáló segédanyagot stabilizálószert és diszpergálószert tartalmazhat. A formált alak lehet felhasználásra kész alak, vagy por amelyet a felhasználás időpontjában állítunk össze formált alakká például alkalmas hordozóanyaggal, mint például steril vízzel elegyítve. Az adagolási dózis nagymértékben függ az alkalmazott vegyület minőségétől, a formált alaktól, az adagolás útjától, a beteg természetétől és állapotától és a kezelendő szervezettől. Az adott előnyös dózis és alkalmazott adagolási mód kiválasztását az orvos végzi. Általában azonban a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek parenterálisan vagy orálisan emlős betegeknek kb. 5-200 mg/kg/nap dózisban adagolandók. Az adagolást általában osztott dózisban, például naponta három alkalomra osztva, hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárással előállított karbapenémek széles spektrumú aktivitását az alábbi biológiai adatokkal mutatjuk be. In vitro Aktivitás Az 1. példa eljárása szerint előállított karbapeném vegyület vízben oldva és táptalajjal hígítva az alábbi Minimális Inhibiciós Koncentráció (M.I.C.) mcg/ml értékeket mutatta különféle mikroorganizmusokkal szemben, éjszakán át, 37 'C-on, kémcsöves hígítással végzett inkubálás során. Az 1. példa Karbapeném származékának in vitro baktériumellenes aktivitása MlC(mcg/ml) Mikroorganizmus Charge szám 1794-20* 1794-17* S. pneumoniae A-9585 0,001 0,002 S. pyogenes A-9604 0,004 0,004 S. faecalis A-20688 0,5 0,5 S. aureus A-9537 0,008 0,008 S. aureus, 50 % serum S. aureus A-9537 0,016 0,016 (Penicillin rezistens) S. aureus A-9606 0,016 0,03 (Methicillin rezisztens) A-15097-E. coli A-15119 0,008 0,016 E. coli A-20341-1 0,016 0,03 K. pneumoniae A-9664 0,03 0,06 K. pneumoniae A-20468 0,06 0,25 E. cloacae A-9659 0,06 0,25 E. cloacae A-9656 0,06 0,25 P. mirabilis A-9900 0,16 0,016 P. vulguris A-21559 0,016 0,016 M. morganii A-15153 0,06 0,06 P. rettgeri A-22424 0,13 0,13 S. marcescens A-20019 0,03 0,03 P. aeruginosa P. aeruginosa A-9843A 2 2 (Carbenicillin rezisztens) A-21213 0,25 0,25 *két különböző kísérlet termékei, azaz a kísérletek száma vérbeni koncentráció, A vérbeni koncentráció meghatározására két csoport egeret alkalmaztunk. Minden csoport négy-négy 20 g tömegű egeret tartalmazott. 5-10 perccel az aktív hatóanyag beadagolása előtt az egyik állatcsoport 10 mg/kg dózisú dipeptidáz inhibitort (BCH-1) intraparenterális úton. Az 1. példa szerinti eljárással előállított vegyület intramuszkuláris adagolása után 10, 20, 30, 40, 45, 60 és 90 perccel minden egérből vérmintát vettünk és B. subtilis ATCC 6635 törzset tartalmazó érzékeny próbalapokat alkalmazva meghatároztuk biológiai aktivitását. Két csoport egeret alkalmaztunk a vizeletbeni kiválasztás kiértékelésére. Mindegyik csoport négynégy 20 g-os egérből állt. Az aktív hatóanyag beadagolása előtt 5-10 perccel az egyik csoport egérnek intraparenterális injekció formában 10 mg/ml dózis dipeptidáz inhibitort /BCH-1/ adagoltunk. A dózis beadagolás után az állatokat metabolit ketrecbe helyeztük és 0-3 óra valamint 3-6 óra intervallumon belül a vizeletet jégen gyűjtöttük. Az állatokat 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
