198491. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenem antibiotikumok előállítására
1 HU 198491 B 2 génatom, nitrogénatom vagy kénatom. Nem írták le a szulfónium-csoportot, amely a jelen találmány szerinti eljárással előállított vegyületekben található. A 10,317 számú európai szabadalmi leírásban (Lásd: a 4,332,036 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást is) leírták a (XV) általános képletű karbapeném vegyületeket, ahol az általános képletben R' jelentése hidrogénatom vagy (16) általános képletű csoport; R6, R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül lehet hidrogénatom (ebben az esetben R1 jelentése nem hidrogénatom), szubsztituált vagy szubsztituálatlan: 1-10 szénatomszámú alkilcsoport, alkenil-csoport, és alkinil-csoport; a cikloalkilcsoportban 3-6 szénatomot az alkilcsoportban 1-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-csoport, cikloalkilalkil-csoport és alkil-cikloalkil-csoport; fenilcsoport; árucsoportként fenilcsoportot és az alkilláncban 1-6 szénatomot tartalmazó aralkil-csoport, aralkenil-csoport, és aralkinil-csoport; heteroaril-csoport, heteroaralkil-csoport, heterociklusos-csoport és heterociklusos-alkil-csoport, ahol a fenti csoportokon található szubsztituens vagy szubsztituensek lehetnek: aminocsoport, mono- di- vagy tri- alkil-amino-csoport, hidroxilcsoport, alkoxi-csoport, merkapto-csoport, alkiltio-csoport, feniltio-csoport, szulfamoil-csoport, amidino-csoport, quanidino-csoport, nitrocsoport, klóratom, brómatom, fluoratom, cianocsoport, és karboxilcsoport; és ahol a fenti heterociklusos csoportokban a heteroatom vagy heteroatomok lehetnek 1-4 oxigénatom, vagy nitrogénatom vagy kénatom; és ahol a fenti szubsztituensekben található alkilcsoportok 1-6 szénatomot tartalmazhatnak. A 2,119,371 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban olyan karbapeném származékokat írtak le, amelyekben a 2-helyzetű szubsztituens a (17) általános képletű csoport, ahol A jelentése ciklopentilén-csoport, ciklohexilén-csoport vagy 2-6 szénatomszámú alkilén-csoport, amely kívánt esetben egy vagy több 1-4 szénatomszámú alkilcsoport szubsztituenst tartalmazhat, és a (18) általános képletű csoport kvatemer nitrogénatomot tartalmazó, aromás, heterociklusos csoport. A 2,122,196 számú nagy-brittanniai szabadalmi leírásban olyan karbapeném antibiotikumokat írtak le, amelyben 2-helyzetű szubsztituens a (19) általános képletű csoport, ahol A jelentése ciklopentilén-csoport, ciklohexilén-csoport, vagy 2-6 szénatomszámú alkilén-csoport, amely kívánt esetben egy vagy több 1—4 szénatomszámú alkilcsoport szubsztituenst tartalmazhat; R5 jelentése vagy (a) egy kívánt szubsztituált alifás-csoport, cikloalifás-csoport, cikloalifás-alifáscsoport, arilcsoport, aril-alifás-csoport, heteroaril-csoport, heteroaril-alifás-csoport, heterociklusos-csoport, vagy heterociklusos-alifás-csoport, vagy (b) kétvegyértékű fenilén-csoport vagy 1-4 szénatomszámú alkilén-csoport, amely a (18) általános képletű gyűrűhöz kapcsolódik és áthidalt policiklusos-csoportot képez; és a (18) általános képletű csoport jelentése kvatemer nitrogénatomot tartalmazó nem aromás heterociklusos-csoport. A 2.128187A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban olyan karbapeném antibiotikumokat írtak le, amelyek 2-szubsztituense a (20) általános képletű csoport, ahol A jelentése 1-6 szénatomszámú egyenes vagy elágazó szénláncú alkilén-csoport; R5 jelentése kívánt szubsztituált alifás-csoport, cikloalifás-csoport, cikloalifás-alifás-csoport, arilcsoport, aril-alifás-csoport, heteroaril-csoport, heteroaril-alifás-csoport, heterociklusos-csoport vagy heterociklusos-alifás-csoport, és a (18) általános képletű csoport egy kvatemer r itrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely a gyűrű szénatomjával az A általános képletű alkilén-csoporthoz és a gyűrű kvatemer nitrogénatomjával az R5 általános képletű csoporthoz kapcsolódik. A 2,118,183A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban olyan karbapeném antibiotikumokat írtak le, amelyek 2-helyzetű szubsztituense a (21) általános képletű csoport, ahol A jelentése 2-6 szénatomszámú egyenes vagy elágazó szénláncú alkilén-csoport, és FI10 és R11 jelentése egymástól függetlenül kívánt szubsztituált alifás-csoport, cikloalifás-csoport, cikloalifás-alifás-csoport, arilcsoport, heterociklusos-csoport, heterociklusos-alifás-csoport, heteroaril-csoport, vagy heteroaril-alifás-csoport, vagy R10 és R1* jelentése a szulfónium (S+) -csoporttal együtt egy kívánt szubsztituált kéntartalmú heterociklusos csoport. A 2,118,183A számú nagy-britanniai szabadalmi leíirás 1. példájában (XVI) képletű karbapeném antibiotikumot írtak le, amely a találmány szerinti eljárással előállított karbapeném származékoktól abban különbözik, hogy a 2-szubsztituens heterociklusoscsoportja az etiléncsoporthoz szulfónium csoporton keresztül kapcsolódik. Bár a szakirodalomban igen nagyszámú karbapenám származékot leírtak, újabb karbapeném származékok előállítására van szükség, amelyek aktivitási területe, hatékonysága, stabilitása és/vagy toxieitása jobb mint a korábbi anyagoké. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű karbapeném-származékok és ikerion-sóik előállítására, ahol az általános képletben R2 jelentése hidrogénatom vagy nitro-fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és B jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. Az (I) általános képletű vegyület potenciális baktériumellenes szer, azzal jellemezve, hogy a szokásostól eltérően magas Gram-pozitiv baktériumellenes hatással rendelkezik, különösen a Pseudomonas törzshöz tartozó egyedek esetében, vagy ilyen típusú hatóanyagok előállításának alkalmas közbenső terméke. Az ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerészeti készítmények úgy állíthatók elő, hogy biológiailag aktív karbapeném származékot és gyógyszerészetileg e fogadható hordozóanyagokat vagy higítóanyagokat összekeverünk. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű új vegyületek a (VE) képletű karbapeném alapvázat tartalmazzák és l-karba-2-peném-3- kironbsav származékként kell elnevezni őket. A vegyületeket tekinthetjük úgy is, hogy. a (VHa) képletű alapvázat tartalmazzák és ebben az esetben 7-oxo-l-azabiciklo (3.2.0.) hept-2-én-3-karbonsav származékként kell elnevezni őket. A találmány szerinti eljárás olyan vegyületekre vonatkozik, amelyek az 5,6-helyzetben akár cisz-geometriájú, akár transzgiometriájú protonokat is tartalmazhatnak, előnyösen az előállított vegyületek 5R, 6S (transz) sztereoké5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
