198489. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-9-ciklopentil-szubsztituált-adenin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198489 B 2 gyógyszerészetileg elfogadható sói. Különösen előnyösek azok a (Ha) általános képlett! vegyületek, amelyekben R2 hidrogénatom, 2-feniletil-amino-csoport, 2-(p-karboxi-etil-fenil)-etil-aminocsoport vagy 2-(2-piridil)-etil-amino-csoport; R6 etilcsoport; R? és R8 pedig hidrogénatom; valamint e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói. Nagyon előnyösek a találmány szerinti eljárással előállítható (üb) általános képlett! vegyületek is. E képletben R6 etilcsoport, R7 és R8 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoport; R9 hidrogénatom vagy metilcsoport; R10 hidrogénatom vagy metilcsoport; R11 ciklohexil-, piridil-, fenil- vagy monoszubsztituált fenilcsoport, amely halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy -CH2CH2-Z általános képlett! csoporttal van helyettesítve, amelyben Z karboxicsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxikarbonil-csoport; valamint e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói. A leírásban és az igénypontokban alkalmazott általános megjelölések a következőket jelentik. A halogénatom előnyösen klóratom, de fluór-, bróm- vagy jódatom is lehet. A cikloalkilcsoport megjelölés például a 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportot, így ciklopropil-, ciklobutil, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoportokat jelenti, előnyösen ciklopropilcsoportot az R6 csoportban. A hidroxil-alkil-csoport előnyösen 2-, 3- vagy 4-hidroxi-(2-4 szénatomos)-alkil-csoportot, előnyösen hidroxi-etil-csoportot képvisel. A piridilcsoport megjelölés 2-, 3- vagy 4-piridilcsoportra, előnyösen 2- vagy 3-piridil-csoportra vonatkozik. Valamely alkoxi-karbonil-csoport előnyösen 1-4 szénatomot tartalmaz az alkoxi-részben és például metoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil- vagy előnyösen etoxi-karbonil-csoportot jelent. Az N-mono-és az N,N-di-alkil-karbamoil-csoport megjelölések például N-melil-, N-etil-, N,N-dimetil- és N,N-dietil- karbamoil-csoportokat képviselnek. A gyógyszerészetileg elfogadható észterszármazékoknál egy vagy több szabad hidroxicsoport gyógyszerészetileg elfogadható észterformává van észterezve. Különösen azok az észterek előnyösek, amelyek szolvolízissel vagy fiziológiai körülmények között olyan (I) általános képlett! vegyületekké alakíthatók, amelyek szabad hidroxicsoportokkal rendelkeznek. Gyógyszerészetileg elfogadható észterek az egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkánsavészterek, például ecet-, izovajsavészterek. A gyógyszerészetileg elfogadható sók általában azok a terápiásán elfogadható addíciós sók, amelyeket a vegyületek gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal alkotnak. Ilyen szervetlen savak az. erős ásványi savak, például a hidrogén halogenidek, így a hidrogénklorid vagy a hidrogénbromid; a kénsav, foszforsav vagy a salétromsav. Alkalmas szerves savak az alifás vagy aromás karbonsavak vagy szulfonsavak, például a hangyasav, ecetsav, propionsav, szukcinsav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, glukonsav, citromsav, maleinsav, fumársav, piroszőlősav ,fenil-ecetsav, benzoesav, 4-amino-benzoesav, antranilsav, 4-hidroxi-benzoesav, szalicilsav, 4-aminoszalicilsav, pamoasav, nikotinsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxi-etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolbenzolszulfonsav, naftalinszulfonsav, szulfanilsav, ciklohexil-szulfaminsav és az aszkorbinsav. Olyan vegyületek, amelyek szabad karboxicsoporttal rendelkeznek sókká is alakíthatók bázisokkal, például alkálifémsókká, így nátriumsóvá. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek hatásosnák bizonyultak a szakterületen szokásos in vitro és in vivo vizsgáló módszerek alapján, mint adenozin-receptor fokozó anyagok emlősöknél. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek, amelyek adenozin-receptor hatásfokozó anyagok, olyan gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként használhatók, amelyek alkalmasak a központi idegrendszer rendellenességeinek, különösen a pszichózisos zavaroknak, így tudathasadásos betegeknek, valamint a szív és érrendszeri betegségeknek, különösen a magas véemyomásban szenvedő és trombózisos betegeknek a kezelésére embereknél és emlősállatoknál. Ezek a tulajdonságok in vitro és in vivo kísérletekkel igazolhatók előnyösen emlősöknél, például patkányokkal, kutyákkal, majmokkal vagy ezek izolált szerveivel, szöveteivel és preparátumaival végzett tesztek útján. Ezek a vegyületek in vitro alkalmazhatók oldatok formájában, előnyösen vizes oldatokként, in vivo pedig enterálisan vagy parenterálisan, elsősorban orálisan vagy intravénásán, például zselatinkapszulákban, keményítőszuszpenziókként vagy vizes oldatokként. Az in vitro adagolás körülbelül 105 - 10'9 moláris koncentrációtartományban van. Az in vivo adagolás körülbelül 0,001 - 25 mg(kg) nap mennyiségben történhet, az előnyös adagok körülbelül 0,0025 - 10 mg(kg)nap tartományba esnek a hatóanyagtól és a beadás módjától függően. Az adenozin-2 (A-2) receptorkötő tulajdonságokat, amelyek a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek adanozin-2 receptor hatásfokozását mutatják, in vitro úgy vizsgájuk, hogy meghatározzuk azt a képességüket, hogy milyen mértékben tudják gátolni a^H-5’-N-etil-karboxamido-adenozin (3H-NECA) fajlagos kötődését, amelyet R. F. Bruns et al. írtak le a Mol. Pharmacol. 29, 331 (1986) irodalmi helyen, a Sprague-Dawley hím-patkányok corpus striatumáből származó striatalis membrán-készítményekben. Valamely vizsgált vegyületnek azt a koncentrációját, amely szükséges a 4 nM 3H-NECA fajlagos kötődésnek a megszüntetéséhez, 50 nM ciklopentiladenozin jelenlétében határozzuk meg. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek adenozin-1 (A-l) receptor megkötő tulajdonságait, amelyek az adenozin-1 receptor hatásfokozó anyag aktivitásának a fokmérői, lényegében R. F. Bruns et al. által a Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 77, 5547 (1980) irodalmi helyen ismertetett módon határozzuk meg. ennek során a vegyületeknek azt a képességét mérjük, hogy mennyire képesek gátolni a ■ H-ciklohexil-adenozin (3H-CHA) fajlagos kötődését Sprague- Dawley hím patkányokból származó agy-membrán készímé lyekben. A kísérletnél meghatározzuk a vizsgált ' Jgyületeknek 'azt a koncentrációját, amely szükséges az 1 nM 3H-CHA fajlagos kötődésének a megszüntetésére. Az adenozin-2 (A-2) szelektivitását úgy bizonyítjuk, hogy összehasonlítjuk a viszonylagos képességet a két adenozin receptor kísérletében. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
