198489. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-9-ciklopentil-szubsztituált-adenin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198489 B 2 A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek in vivo mutatott adenozin receptor hatásfokozó képességét, valamint a szívsebességre gyakorolt hatását normális vémyomású patkányoknál intravénás és orális beadás esetén mérhetjük. A vérnyomáscsökkentő hatást normális vérnyomású patkányoknál a következő módon határozhatjuk meg: 300 — 400 g súlyú kifejlett hím patkányok érzéstelenítünk oly módon, hogy 100 mg/kg Inactin-t adunk be i.p. az állatoknak. Egy combi artériát és ellenoldali (kontralaterális) vénát kanüllel látunk el közvetlen vérnyomásmérésre és a gyógyszer i.v. beadására. Az állatokat vizsgálat előtt 15 percig egyensúlyozzuk. Ezután 1 ml/kg vivőanyagot adunk be i.v. 30 másodperc alatt, ezt követően pedig 0,3 ml telített sóoldatot viszünk be ugyancsak 30 másodperc alatt. A diasztolés vérnyomásban beállt változásokat egy Beckman polarográf segítségével mérjük, miközben a szívsebességet a vémyomáspulzus százalékaként rögzítjük. A vizsgálandó vegyületeket ugyanúgy adjuk be, mint a vivőanyagot és egy dózis/reakciógörbét veszünk fel. Rögzítjük a szívsebességben és a vérnyomásban történő változásokat. A vérnyomáscsökkentő hatást spontán magas vérnyomású patkányoknál orális beadás esetén határozzuk meg. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, amelyek szelektív adenozin-2 receptor hatásfokozó anyagok, hatásosan csökkentik a vérnyomást anélkül, hogy kifejezett hatást gyakorolnának a szívsebességre. Az antipszichozisos hatást úgy határozhatjuk meg, hogy mérjük az egyirányú, feltételes kitérés vagy a Sidman-kitérés gátlását patkányoknál vagy mérjük az apomorfin viselkedés-stimuláló hatásának az antagonizmusát. A trombózis ellenes hatást úgy határozhatjuk meg, hogy mérjük a kollagén által kiváltott vérlemezaggregálódás gátlását. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek adenozin-2 receptor kötő ísérletnél körülbelül 5 x 10~6 és 2 x 10'° M közötti tartományban mutatnak IC50 értéket. Ezek a vegyületek vérnyomáscsökkentő hatást is mutatnak érzéstelenített normális vémyomású patkányoknál körülbelül 0,025 - 0,035 mg/kg i.v. beadott adagok esetén és spontán magas vémyomású patkányoknál 3-10 mg/kg adagok orális beadásakor. Az (I) általános képletű vegyületek és származékaikat a következő eljárás szerint állíthatjuk elő: a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R, R1, R2, R3, R4és R5 jelentése a fentiekben megadott azzal a feltétellel, hogy R és R5 egyike hidroxicsoportot képvisel, valamely (III) általános képletű vegyületet, amelyben R1 és R2 jelentése a fenti, egy (IV) általános képletű vegyületlel, amelyben R3 és R4 jelentése a fenti, valmely erős bázis jelenlétében kondenzálunk, és kívánt esetben a keletkező izomereket szétválasztjuk; vagy b) valamely (V) általános képletű vegyületet, amelyben X egy lehasítható csoportot képvisel, míg R, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti, egy (Via) általános képletű vegyülettel, amelyben R1 jelentése a fenti, kondenzálunk; vagy c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R2 jelentése -SR’ vagy -N(R9)R" általános képletű csoport, valamely (VII) általános képletű vegyületek, amelyben R, R1 R3, R4 és R5 jelentése az előzőekben megadott és X lehasítható csoportot jelent, egy R"-NH2 általános képletű vegyülettel, amelyben R” jelentése a fenti, vagy egy R’-SH általános képletű vegyülettel, vagy ennek reakcióképes alkálifémsó-származékával, amelyben R’jelentése a fenti, vagy egy R"-N(R9)-II általános képletű vegyülettel, amelyben R" és R9 jelentése a fenti, kondenzálunk; és kívánt esetben- olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol R2 jelentése -N(R9)R" csoport, melynél R" jelentése karboxi-(l—4 szénatomos alkil)-fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport és R9 jelentése s fenti, egy kapott (I) képletű vegyületet, melynél R2 olyan - N(R9)R" csoport, ahol R" jelentése (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l-4 szénatomos alkil)-fenil-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, hidrolizálunk, vagy- olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol R2 jelentése -N(R9)R" csoport, melynél R" jelentése (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l—4 szénatomos alkil)-fenil-( 1—4 szénatomos alkil)-csoport és R9 jelentése a fenti, egy kapott (I) képletű vegyületet, melynél R2 olyan -N(R9)R" csoport, ahol R" jelentése karboxi-(l-4 szénatomos alkil)-fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, egy 1-6 szénatomos alkanollal reagáltatjuk, vagy- olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol R2 jelentése -SR’ csoport, melynél R’ jelentése a fenti, egy kapott (I) képletű vegyületet, melynél R2 jelentése halogénatom, nátrium-hidrogén-szulfiddal, majd X’-R’ képletű - ahol R’ jelentése a fenti és X’ jelentése halogénatom - vegyülettel reagáltatunk, és kívánt esetben bánnelyik fenti eljárásváltozatban időszakosan megvédünk bármely reagálható reakciókéfies csoportot a kiindulási anyagokban, majd ezt követően a védőcsoportokat eltávolítjuk a kívánt (I) általános képletű vegyületek előállítására, továbbá kívánt esetben valamely keletkező szabad vegyületet sóvá vagy valamely keletkező sót szabad vegyületté vagy másik sóvá átalakítunk, és kívánt esetben a kapott izomerek vagy racemátok elegyét az egyes izomerekre vagy racemátokra szétválasztjuk, továbbá szükség esetén valamely racemátot az optikai antipódokká rezolválunk. Valamely lehasítható csoport a fenti eljárásváltozatoknál lehet halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom, alifásán vagy aromásán helyettesített szulfoniloxi-csoport, például metil-szulfoniloxi vagy 4- metil-fenil-szulfoniloxi-(tozil-oxi)-csoport, vagy alifásar helye tesített tiocsoport, például rövidszénláncú alkiltiocsoport, így metiltiocsoport. A kiindulási vegyületekben és a közbenső termékekben, amelyeket az előzőekben leírt módon az (I) általános képletnek megfelelő vegyületekké alakítunk, jelenlévő funkciós csoportokat, így az amino- és hidroxiesoportokat, adott esetben megvédjük hagyományos védőcsoportokkal, amelyek a preparatív szerves kémiában ismertek. A védett amino- és hidroxicsoportok azok, amelyek enyhe reakciókörülmények között átalakíthatunk szabad amino- és hidroxiesoportokká anélkül, hogy a molekulaszerkezetet megbontanánk vagy mellékreakciókat okoznánk. Jól ismert védőcsoportok, amelyek ezeknek a kö5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
