198488. lajstromszámú szabadalom • Eljárás xantin származékok elválasztására
1 HU 198488 A 2 Ismert, hogy az (V) képletű pentoxifyllin igen értékes terápiás tulajdonságokkal rendelkező gyógyszer-hatóanyag különféle perifériális, cerebrális vagy más véráramlási zavarok esetén. A szer előállítására több eljárás ismert. Ezek közé tartoznak olyan eljárások is, amelyek során halogén-hexanonokat a (VII) képletű teobromin alkáliákkal képzett sóival reagáltatták (1.079.267 lsz. brit szabadalmi leírás). A pentoxifyllin (3,7-dimetil-l-(5-oxo-hexil)-xantin) azonban a legtöbb, iparilag is elfogadható eljárásnál, nem megfelelő tisztaságban és ezért többszörös átkristályosításnak, átcsapásoknak, sőt adott esetben kromatografálási eljárásoknak szokták alávetni a különféle teobromin-származékokkal, teobrominnal és ezek kondenzátumaival szennyezett nyers pentoxifyllint (1.079.267 lsz brit szabadalmi leírás 11/a példája, 222,106 lsz csehszlovák szabadalmi leírás stb). Találmányunk célja a pentoxifyllint szennyező különféle teobromin származékok mibenlétének felderítése, és a technológiai célzott megváltoztatásával az ilymódon tisztázott kísérő anyagok eliminálása volt. Találmányunk alapja az a felismerés, hogy a teobromin-alkáli- -sónak 6-halogén-hexanon-2-vel való kondenzációjakor keletkező termék a mellékelt ábrán (I), (II), (Ed) és (TV) képlettel leírható különféle enoléterek, valamint teobromin, továbbá a (VI) képlettel jelölt kondenzátum elegyével szennyezett. A (VI) képlettel jelölt kondenzátum képletét valójában még nem tudtuk egészen biztosan meghatározni; annyit azonban megállapítottunk, hogy a teobromin-alkálisó és halogén-hexanon reakciójakor keletkező reakcióelegy feldolgozásánál használt kloroformos eljárások során, a kloroform és a teobrominalkálisó kondenzációjával keletkezik az ismert eljárásoknál. (I), (II), (ID), (IV) képletű enoléterek a reakcióelegyből izolálva a szerkezetüket kémiai és fizikokémiai módszerekkel egyértelműen megállapítottuk. Találmányunk közvetlen feladata tehát az, hogy elválasszuk egymástól a (I)—(VII) képletű különféle teobromin-származékokat. Találmányunk tárgya ennek megfelelően eljárás (V) képletű pentoxifyllin mellől az (I), (II), (ül) és (IV) teobromin-származékoknak vagy azok bármelyikének valamint a (VII) képletű teobrominnak elválasztására a teobromin alkáli só alakjában való vizes oldásával és a pentoxifyllin kloroformos extrakciójával, oly módon, hogy e termékeket egymás mellett tartalmazó keveréket vízben szuszpendáljuk, majd lúg hozzáadásával a teobromint alkáli sóvá alakítva oldatbavisszük, majd a rendszert 5-10‘C hőmérsékleten kloroformmal extraháljuk, - ezáltal átoldva a szerves fázisba a (I) - (V) termékeket és maximum 0,2 t%-ra csökkentve a (VI) képletű mellékterméknek kloroformból és teobromin - sóból való létrejöttét - majd a kloroformos extraktumhoz savat adva visszaszorítjuk a pentoxifyllinre vonatkoztatott legfeljebb 0,2 t% (VI) képletű melléktermékből és visszamaradó teobromin-alkáli-sóból bisz- vegyületek és más kondenzátumok keletkezését, majd a kloroformot ledesztilállva az (I) - (V) képletű vegyületeket tartalmazó maradékot 40-60'C-on metanolban oldjuk és fokozatosan lehűtjük, miáltal , a (V) képletű pentoxifyllin szelektíven, kristályos formában kiválik míg az (I) - (II) - (ül) - (TV) képletű teobromin-származékok oldatban maradnak. Az elegy lúgosítására célszerűen kálium-hidroxidot alkalmazunk. Az extraktum savanyítására előnyösen alkalmazhatunk alifás karbonsavakat pl. ecetsavat. Eljárásunk segítségébel gyakorlatilag bármilyen módon előállított és a (I)—(VII) teobromin származékokat egymás mellett tartalmazó elegyből szelektíven elválasztható a teobromin illetve a pentoxifyllin úgy, hogy a kapott pentoxifyllin legfeljebb 0,1-0,2 %-ban tartalmazza a kísérő teobromin származékok bármelyikét vagy együttesét. Példaként olyan eljárást adunk meg, amelynél bróm-hexanon és teobromin-káliumsó reagáltatásával kapott reakcióelegyen mutatjuk be eljárásunk beépítését egy technológiába (2. példa). 1. példa 160 g Pentoxifyllint, 75 g teobromint, összesen 5,5 g I, II, ül, IV, VI képletű teobromin származékot, valamint 120 g káliumbromidot, 1000 cm3 vizet tartalmazó szuszpenziót 15*C-ra lehűtünk. 30%-os káliumhidroxid hozzáadásával oldjuk a teobromint, végül a 8-10‘C-ra hűtött lúgos elegyet 1000 cm3 kloroformmal három részletben extraháljuk. Az egyesített kloroformos oldatot 3 %-os káliumhidroxid oldattal extraháljuk, végül kevés vízzel mossuk ki. A kloroformos oldatot 1 mól% ecetsav hozzáadása után desztillációval oldószer- mentesítjük, amelyet a maradék vákuumszívatásával teszünk teljessé. A maradékot 280 cm3 metanolban oldjuk fel és lehűtve kristályosítjuk. A kiszűrt terméket metanollal mossuk. 150 g pentoxifyllint kapunk Op.: 102-104‘C (I-Ü-III-IV) képletű szennyezést és "kondenzátumot" VRK és HPLC meghatározás szerint összesen 0,1 %-ban tartalmaz. Az anyalúgból II. generáció nyerhető. A kloroformos extrakciónál kapott lúgos vizes oldatokat egyesítjük, tömény sósavval pH 4-ig savanyítjuk. A kikristályosodó teobromint szűrjük és vízzel alaposan kimossuk. Szárítás után 73,0 g teobromint kapunk vissza. 2. példa 1200 cm3 96 %-os etilalkoholban oldott 180,16 g 6-brómhexanon-2-t forralás közben 2 óra alatt reagáltatunk 500 cm3 vízben - ekvivalensnél 5 %-kal több káliumhidroxiddal - feloldott 180,16 g teobrominnal, majd további 2 órán keresztül forralva utánreagáltatunk, majd desztillációval alkohol mentesítünk. A maradékhoz 550 cm3 vizet adunk, majd 15°C-ra hűtve 30 %-os káliumhidroxid oldattal oldjuk a reagálatlan teobromint, végül a 8-10‘C-ra hűtött lúgos oldatot 1000 cm3 kloroformmal három részletben extraháljuk. Az egyesített kloroformos oldatot 3 %-os káliumhidroxid oldattal extraháljuk, végül kevés vízzel mossuk ki. A kloroformos oldatot 1 mól% ecetsav hozzáadása után desztillációval oldószer- mentesítjük, amelyet a maradék vákuumszivatásával teszünk teljessé. A maradékot 280 cm3 metanolban oldjuk fel és lehűtve kristályosítjuk. A kiszűrt terméket metanollal mossuk. 156 g pentoxifyllint kapunk Op.: 102-104‘C (56%). a-n-m-IV) képletű szennyezést és (VI) képletű "kondenzátumot" VRK és HPLC meghatározás 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
