198487. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás halogén-hexanon és xantin származék előállítására
1 HU 198487 A 2 Ezért első ellenintézkedésként az ekvimoláris arányban való reagáltatáson túlmenően a rcagálatlan dihalogén-propán eltávolítása megoldásnak látszott. Kitűnt azonban, hogy a további szintézis során makacsul ismét megjelentek a szennyeződések. Talál- 5 mányunk másik alapja az a felismerés, hogy az acetecetészterből mellékreakcióval lehetséges a (VII) általános képletű enoléter képződés is. Ez az enoléter szennyezi a (V) képletű piránt és a további reakció során a nemkívánt intermedierekhez és szennyezé- 10 sekhez vezet. A fentiek tisztázása után találmányunk értelmében megkerestük azokat a technológiai intézkedéseket, amelyekkel a dihalogén-propán keletkezését a reakció során megakadályozzuk és amelyekkel célzottan 15 visszaszorítjuk a (VII) általános képletű enoléter keletkezését. Megállapítottuk, hogy utóbbit az acetecetészterrel történő reagáltatás megfelelő irányításával érhetjük el. Dihalogén- propánként mind a klór-, mind a bróm- 20 származékok alkalmazhatók a találmány szerinti eljárás megvalósításához. Gazdasági szempontból előnyösnek találtuk a klór-bróm-propán alkalmazását. A (I) általános képletű keton előállításához el- 25 őnyösen ügy járunk el, hogy a dihalogén-prcpánhoz az acetecet-észtert 1 óra alatt adagoljuk be, majd 50’C-on reagáltatjuk tovább 1-2 óra hosszat. A találmányunk szerint előállított tiszta ketont kívánt esetben reagáltatjuk teobromin-alkáli-sóval. Az 30 ekkor kapott termék legfeljebb 0,5 t% mennyiségben tartalmazza a (VIII) általános képletű intermedier halogén-származékot. Hogy az ilymódon keletkezett csekély mennyiségű halogén-származékból se keletkezhessen a nem kívánt (IX) képletű bisz-teobromin, 35 a reakcióelegyhez a feldolgozás során savat adagolunk találmányunk értelmében. Előnyösen úgy járunk el, hogy az (I) általános képletű keton és teobromin alkálisó reagáltatásával kapott reakció-elegyet pH=5-6 értékre állítjuk ásványi 40 sav, vagy karbonsav, előnyösen sósav adagolásával. A találmányunk szerinti eljárás igen egyszerűen, ipari megvalósításkor is gazdaságosan oldja meg a nemkívánt bisz-teobromin eltávolítását úgy, hogy annak a végtermékben való jelenléte legfeljebb 0,1-0,2 45 t% miközben a kitermelések nem változnak. Elkerülhetőek a korábbi eljárásoknál szükséges, munka és kapacitás-igényes átkristályosítások vagy átcsapások. Eljárásunk részleteit a példákban ismertetjük. 50 1. példa 350 cm3 96 %-os etil-alkohol és 276,4 g (2,0 mól) kálium-karbonát szuszpenziójához hozzáadunk 157,5 g (1,0 mól) l-bróm-3-klór-propánt, majd 1 óra 55 alatt keverés közben a reakcióelegyhez csepegtetünk 130,1 g (1,0 mól) acetecetsav-etilésztert. Ezalatt a reakcióelegy hőmérséklete 50 "C-on emelkedik. A beadagolás után további 1,5 óráig 50 “C-on tartjuk a reakcióelegy hőmérsékletét, majd lassan felmele- 60 gítve 6 órán keresztül forraljuk. Ezután 0 ‘C-ra hűtjük a szuszpenziót, a szervetlen sót kiszűrjük, majd 2x150 ml 96 %-os etil-alkohollal termék-mentesre mossuk. Az egyesített alkoholos szűrleteket légköri nyomáson, majd vákuumban bepároljuk, a visszamaradt olajat 65 20 "C-ra visszahűtve 200 cm3 vízzel kikeverjük, űlepítés, elválasztás után 137,5 g nyers 3-karbetoxi-2-metil-5,6-dihidropiránt nyerünk, melyet vákuumfrakcionálással tisztítunk. A frakcionálás során 12 Hgmm nyomáson 100°C párahőmérsékletig 8 g 1- bróm-3-klór-propánban dús előpárlatot, majd 100- l02"C-on 117 g 3-karbetoxi-2-metil-5,6-dihidropirán főpárlatot nyerünk. Termelés az elméletinek 68,7 %-a. A termék hatóanyagtartalma GC módszerrel vizsgálva 97 %, bróm-klór-propánból 0,5 %-nál (VII) melléktermékből 1,0 %-nál kevesebbet tartalmaz. A frakcionálás maradéka 9,5 g, (VII) mellékterméket is tartalmazó sűrű olaj. 340 g vizes 60 %-os (2,5 mól) hidrogén-bromidoldatba keverés közben 2 óra alatt 30 ‘C-on becsepegtetünk 170,2 g (1,0 mól) 3-karbetoxi-2-metil-5,6- dihidropiránt és 65"C-on tartjuk 2 óra hosszat, majd lehűtés után 350 cm3 vizet adunk hozzá; 15 perc keverés után ülepítjük. Leválasztunk 160 g olajos fázist, és a továbbiakban ismert módon feldolgozunk. 180 g 6-bróm-hexanon-2-nyers terméket kapunk, me■yet vákuumfrakcionálva 10 Hgmm nyomáson 91-93 ’C-on 136 g nagytisztaságú 6-bróm-hexanon-2-főpár'atot nyerünk, melynek hatóanyagtartalma 98 %, 1- bróm-3-klór-propán tartalma max. 0,3 %. A termelés: 75,9 %-a az elméletinek. 2. péklda 1200 cm3 %-os etil-alkoholban oldott 180,16 g 1. példa szerinti 6-bróm-hexanon (2)-t forralás közben 2 óra alatt reagáltatunk 500 cm3 vízben feloldott, 180,16 g teobrominból-ekvivalens káliumhidroxiddal - készült teobromin-kálium-sóval; 2 órás forralás után a reakcióelegy kémhatását pH=5-6-ra állítjuk tömény sósavval és desztillációval alkohol-mentesítünk. A továbbiakban ismert módon (1079267 sz. brit szabadalmi leírás 8. példája) járunk el: A nem reagált teobromint kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot vízben oldjuk és a vizes oldatot szobahőmérsékleten kloroformmal extraháljuk. A kloroform lehajtása után kapott terméket izopropanolból kristályosítva 158 g pentoxifyllint kapunk. Op.: 102- 104‘C (56,7 %). A feldolgozás anyalúgjaiból 73,0 teobromint regenerálunk (a kiindulási anyag 40,5 %-a). A tennék VRK illetve HPLC analízissel vizsgálva 0,15 t% (IX) képletű bisz-vegyületet tartalmaz. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1.) Eljárás legfeljebb 0,3 t% (IV) általános képletű dihalogénpropánt- Y1 és Y-jelentése egyforma vagy különböző, jelentésük klór- vagy bróm-atom- tartalmazó (I) általános képletű keton- X jelentése klór- vagy bróm-atom- előállítására és abból kívánt esetben legfeljebb 0,2 t% (IX) képletű bisz-vegyületet tartalmazó (II) képletű pentoxifyllin előállítására, (III) képletű acetecetészter és (IV) általános képletű dihalogén-propán- Y1 és Y2 jelentése a fenti -etanolban, kálium-karbonát jelenlétében való reagáltatásával kapott (V) képletű piránnak 50-60 %-os vizes hidrogén-halogeniddel való megbontásával, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű ketonnak- X jelentése a fenti -3
