198485. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 6- és 9-helyzetben helyettesített 2-amino-purinok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198485 B 2 n-hexán 2:1 tf. arányú elegyében oldjuk. Ezt az oldatot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Az eluátumot bepároljuk és a kristályos maradékot közvetlenül, további tisztítás nélkül használjuk fel a következő műveletben. 35 g nyers 2-amino-6-klór-9- [1,3-bisz(izoproxi)-propil-2-oxi-metil]-purint kapunk, 108 'C-on olvadó fehér kristályok alakjában. B) 35 g 2-amino-6-klór-9-[l,3-bisz(izoproxi)-propil-2-oxi-metilj-purint 1000 ml metanolban oldunk, 8 g palládiummot (10 % palládiumtartalmú aktívszén-katalizátor alakjában) és 26 ml trietil-amint adunk hozzá, majd az elegyet rázólombikban, szobahőmérsékleten, légköri nyomáson hidrogénezzük. A reakcióelegyból a katalizátort kiszűrjük, az oldatot bepároljuk és a kapott félszilárd maradékot etil-acetát és n-hexán 2:1 tf. arányú elegyében oldjuk. Az oldatot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, az eluátumot bepároljuk és a szilárd maradékot tízszeres tömegű diizopropil-éterből, némi aktfvszén hozzáadásával átkristályosítjuk. Ily módon 26,5 g 2-amino-9-[l,3- bisz(izoproxi)-propil-2-metil] purint (az elméleti hozam 83 %-a) kapunk, 87-88 'C-on olvadó fehér kristályok alakjában. A termék nagynyomású folyadék-kromatográfiai elemzése (Merck Li-Chrosorb Si 60/5 mm adszorbensen) azt mutatja, hogy 99 %-ban 9-izomert tartalmaz. 9.példa 2- Aminó-9-( 1 -izopropoxi-metil-2-benzil-oxi-etoxi-metil)-purin (54. sz. vegyület) A) 6,8, g 2-amino-6-klór-purint 100 ml hexametil-diszilazánban szuszpendálunk, 1,3 g ammóniumszulfátot adunk hozzá és a reakcióelegyet nitrogéngázatmoszférában, 130 *C hőmérsékleten 5 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben. A kapott tiszta oldatból lehűlés után a hexametil-diszilazán feleslegét vízsugár-vákuumban ledesztilláljuk. A szilárd maradékot 100 ml toluolban oldjuk, 5,7 g higany(ü)-cianidot adunk hozzá és 10 percig melegítjük 80 *C-on. 40 *C-ra való lehűlés után, nitrogéngáz-atmoszférában, keverés közben 16,4 g l-izopropoxi-2-kór-metoxi-3- benzil-oxi-propán némi toluollal készített oldatát csepegtetjük az elegyhez, amelyet azután nitrogéngázatmoszférában, keverés közben 18 óra hosszat melegítünk 80 ’C hőmérsékleten. A toluolt vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot 250 ml diklór-metánban oldjuk, az oldatot 150 ml 30 %-os vizes kálium-jodid-oldattal, majd 150 ml 10 %-os vizes kálium-karbonát-oldattal és végül kirázzuk. Az elkülönített diklór-metános fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk és az olajszerű maradékot etil-acetát és n-hexán 2:1 tf. arányú elegyében oldjuk, az oldatot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, az eluátumot bepároljuk és a kapott olajszerű maradékot közvetlenül, további tisztítás nélkül használjuk fel a következő műveletben. 11,4 g 2-amino-6-klór-9(l-izopropoxi-metil-2-benzil-oxi-etoxi-metil)-purin nyers terméket kapunk, sárga színű olaj alakjában, amely a nagynyomású folyadék-kromatográfiai elemzés eredménye szerint kb. 8 % 7-izomert tartalmaz. B) 11,4 g fenti módon kapott 2-amino-6-klór-9- (1 -izopropoxi-metil-2-benzil-oxi-etoxi-metil)-purint 300 ml abszolút etenolban oldunk, 2,5 g palládiumot (10% -os palládiumos aktívszén-katalizátor alakjában) és 7,5 ml trietil-amint adunk hozzá, majd az elegyet ráz ólombikban, szobahőmérsékleten, 2000 kPa hidrogén-nyomáson hidrogénezzük. A reakció befejeztével a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a kapott olajos maradékot diklór-metán és metanol 9:1 tf. arányú elegyében oldva, szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Az eluátumot bepároljuk és a kapott olajos maradékot további tisztítás nélkül használjuk fel. 9 g nyers 2-amino-9-(l-izopropoxi-metil-2-benzil-oxi-etoxi-metil)-purint kapunk sárga olaj alakjában. Az n-hexánnal történő elkeverés hatására kikristályosodott termék 69 *C-on olvad. 10. példa 2-Amino-9-(l-izopropoxi-metil-2-hidroxi-etoxi-metil)-purin (55. sz. vegyület) 9 g 2-amino-9-(l-izopropoxi-metil-2-benzil-oxietoxi-metil)-purint - amelyet a 9. példában leírt módon állítottunk elő - 150 ml jégecetben oldunk, 2 g palládiumtartalmú 10 %-ós palládiumos aktívszén-katalizátort adunk hozzá és az elegyet rázólombikban, szobahőmérsékleten hidrogéngáz-atmoszférában hidrogénezzük. A hidrogénezési reakció kb. 2 nap alatt fejeződik be. A katalizátort azután kiszűrjük és a szűrletből a jégecetet vákuumban a lehetőséghez képest teljesen elpárologtatjuk. A kapott olajszérű maradékot diklór-metán és metanol 9:1 tf. arányú elegyében oldjuk és az oldatot szilikagél-oszlopon kramotografáljuk. A kapott elutánumot bepároljuk és a félszilárd maradékot dietil-éterrel való elkeverés útján teljesen kristályos alakba hozzuk. Ily módon 3,5 g 2-arnino-9-(l-izopropoxi-metil-2-hidroxi-etoxi-metil) -purin (az elméleti hozam 52 %-a) kapunk 101 ’C-on olvadó fehér kristályok alakjában. A kapott termék nagynyomású folyadék-kromatográfiai elemzése (Merck- Li-Chrosotb Si 60/5 mm adszorbensen) azt mulatja, hogy 98,5 % 9-izomert tartalmaz. *H-NMR dimetil-szulfoxidban (Me2SO-d6, 60 MHz): 5 =6,5 (s,2H, - NHa, C-2), 8,6 (s, 1H, -CH=, C-6), 8,15 (s, 1H, -CH=, C-8), 5,5 (s, 2H, - NCH2O-), 3,6 (m, 1H, -0£H(CH2)2), 3,3 (m, 4H,- CH(GÜ2)2), 3,4 (m, 1H, -0£H(CH3)2), 0,95/0,85 (d, 6H, - OCH(CÜ3)2), 4,65 (t, 1H, -CH2-OHV 11. példa 2,6(Diamino)-9- [ 1,3-bisz(izopropoxi)-propil-2-oxi-metilj-purin (56. sz. vegyület) 15 g 2,6-diamino-purint 500 ml heximetil-diszilazánban szuszpendálunk, 3,3 g ammónium-szulfátot adunk hozzá és a reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában 3 óra hosszat 130 *C-on melegítjük visszafolyatás közben. Tiszta oldatot kapunk, ebből a hexametil-diszilazántfeleslegét vízsugár-vákuumban ledesztilláljuk, az olajszerű maradékot 200 ml toluolban oldjuk, 30 ml trietil-amit adunk hozzá és nitrogéngázatmoszférában, keverés közben, 36,0 g l,3-bisz(izopropoxi)-2-klór-metoxi-propán némi toluollal készített oldatát csepegtetjük szobahőmérsékleten az elegyhez. A reakcióelegyet azután nitrogéngáz-atmoszférában, keverés közben 90 *C hőmérsékleten melegítjük 17 óra hosszat. E művelet befejeztével a toluolt vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot 500 ml metanolban oldjuk és az oldatot 20 percig forraljuk visszafolyatás közben. Ezután a metanolt elpárologtatjuk, az olajszerű maradékot etil-acetát és metanol 9:1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
