198485. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 6- és 9-helyzetben helyettesített 2-amino-purinok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198485 B 2 C) 1,3-Bisz-(izopropoxi)-2-hidroxi-propán 11,6 g (0,1 mól) 2,3-epoxi-propil-izopropil-étert katalitikus mennyiségű ón(IV)-klorid jelenlétében izopropanollal reagáltatunk, kezdetben szobahőmérsékleten, majd lassan 80 ”C-ig emelkedő hőmérsékleten. A színtelen folyadék alakjában kapott cím szerinti vegyület 1,12 kPa nyomáson 80 ’C-on forr. 6. példa 2-Amino-6-merkapto-9-( 1 -izopropoxi-metil-2- -acetoxi-etoxi-metil)-purin (43. sz. vegyiilet) A) 3 g 2-amino-6-klór-purint 50 ml hexametildiszilazánban, 0,4 g ammónium-szulfát hozzáadásával 4 óra hosszat forralunk nitrogéngáz-atmoszférában, visszafolytás közben. Ezután a hexametil-diszilazán feleslegét vákuumban ledesztilláljuk, az olajszerű maradékot 30 ml toluolban oldjuk, 2,5 g higany(II)-cianidot adunk hozzá és az elegyet 10 percig melegítjük 80 °C hőmérsékleten. Ezután 4,5 g l-izpropoxi-2- (klór-metoxi)-3-acetoxi-propán 30 ml toluollal készített oldatát csepegtetjük az elegyhez és ezt 3 óra hosszat melegítjük 80 "C-on. A toluolt azután váákumban elpárologtatjuk, a maradékot 200 ml diklórmetánban oldjuk, az oldatot 100 ml 30 %-os vizes kálium-jodid-oldattal, majd 100 ml 10 %-os vizes kálium-karbonát oldattal és végül vízzel kirázzuk. A diklór-metános fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk és a kapott olajszerű maradékot diidór-metán és metanol 20:1 térfogatarányú elegyében oldva szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Az eluatumot bepároljuk, a kapott olajszerű maradékot éterrel elkeverve kikristályosítjuk. Ily módon 2,5 g 2-amino-6-klór-9-( 1 -izopropoxi-metil-2-acetoxi-etoxi -metil)-purint (az elméleti hozam 39 %-a) kapunk 122 °C-on olvadó fehér kristályok alakjában. 'H-NMR dimetil-szulfoxidban (Me2SO-d6, 60 MIIz): 5 = 6,9 (s,2H, -NM2, C-2), 8,3 (s, 1H, -CH=, C-8), 5,35 (s, 2H, -NCH2O-), 4,15 (m, 1H, OCH(CH2)2-), 3,5 (m, 4H, -[CH(£E2)2]-), 3,4 (m, 2H, O.CH(CH3)2), 1,0 (d,6H,-OCH0CIl3)2), 1,85 (s, 3H, -OCOCÜ3). B) 2 g 2-amino-6-klór-9-(l-izopropoxi-metiI-2-acetoxi-metil)-purint 100 ml izopropanolban oldunk, 0,6 g tiokarbamidot adunk hozzá és az elegyet 1 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben. Lehűlés után a kivált reakcióterméket leszivatással szűrjük, izopropanollal mossuk és megszárítjuk. Ily módon 1,5 g 2-amino-6-merkapto-9-(l-izopropoxi-metil-2-acetoxi -etoxi-metil)-purint (az elméleti hozam 75 %-a) kapunk, 192 ’C-on olvadó sárgás kristályok alakjában. 'H-NMR dimetil-szulfoxidban (Me2SO-d6, 60 MHz): 5 = 6,9 (s,2H, -NH2, C-2), 13,1 (s, 1H, -SH, C-6), 8,2 (s, 1H, -CH=, C-8), 5,35 (s, 2H, - NCH20-), 4,15 (m, 1H, -0£H(CH3)2) 3,5 (m, 4H, -[CH(£H2)2j), 3,4 (m, 2H, -0£H(CH3)2), 1,0 (d, 6H, -0£H(CH3)2), 1,85 (s, 3H, -OCOCtLs). 7. példa 2-Amino-6-merkapto-9-[ 1,3-bisz(izopropoxi)-propil-2-oxi-metil]-purin (53. sz. vegyület) A) 6,8 g 2-amino-6-klór-purint 100 ml- hexametil-diszilazánban, 1,3 g ammónium-szulfát hozzáadásával, nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyatás közben 5 óra hosszat forralunk. Ezután a hexametildiszilazán feleslegét vákuumban ledesztilláljuk, az o'ajszerű maradékot 70 ml toluolban oldjuk, 5,8 g higany(II)-cianidot adunk hozzá és az elegyet 80 °C hőmérsékleten 10 percig melegítjük. Ezután 1,35 g l,3-bisz-(izopropoxi)-2-klór-metoxi-propán 20 ml toluollal készített oldatát csepegtetjük az elegyhez és ezt 17 óra hosszat melegítjük 80 ’C-on. A toluolt vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot 200 ml diklór-metánban oldjuk, az oldatot 100 ml 30 %-os vizes kálium-jodid-oldattal, majd 100 ml 10 %-os vizes kálium-karbonát-oldattal és végül vízzel kirázzuk. Az elkülönített diklór-metános fázist bepároljuk és a kapott olajszerű maradékot etil-acetát és hexán 21 tf. arányú elegyével elkeverve kristályosítjuk. Ily módon 10,5 g 2-amino-6-klór-9-[l,3-bisz-(izopropoxi)-propil-2-oxi-metil]-purint (az elméleti hozam 73 %-a) kapunk, 106 ’C-on olvadó fehér kristályok alakjában. 1 H-NMR dimetil-szulfoxidban (Me2SO-d6, 60 MHz): 8 = 6,8 (s, 2H, -NH2, C-2), 8,2 (s, 1H, -CH=, C-8), 5,5 (s, 2H, -NCH20-), 3,8 (m, 1H, - 0£H(CH2)2), 3,3 (m, 4H, -[CH(£H2)2]), 3,6 (m, 2H, -0£H(CH3)2), 0,9/1,0 (d, 12H, -[OCH(CH3)2]2). B) 2,1 g 2-amino-6-klór-9-[l,3-bisz(izopropoxi)propil-2-oxi-metil]-purint 100 ml izoporopanolban oldunk, 0,6 g tio-karbamidot adunk az oldathoz és az elegyet 1 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben. Lehűlés után a kivált reakcióterméket leszivatással szűrjük, vízzel elkeverjük, újból leszivatjuk, majd eranolból, némi aktívszén hozzáadásával átkristályosítjuk. Ily módon 1,4 g 2-amino-6-merkapto-9-[l,3- bisz(izopropoxi)-propil-2-oxi-metil]-purint (az elméleti hozam 70 %-a) kapunk, 233 *C-on olvadó fehér kristályok alakjában. 1 H-NMR dimetil-szulfoxidban (Me2SO-d6, 60 MHz): 5 = 6,8 (s, 2H, -NH2, C-2), 13,05 (s, 1H, -SH, C-6), 8,0 (s, 1H, -CH=, C-8), 5,5 (s, 2H, -NCH9O-L 3,8 (m, 1H, -OCH(CH2)2), 3,3 (m, 4H, - [CH(£IÍ2)2]), 3,6 (m, 2H, -OCH(CH3)2), 0,95/1,1 (d, 12H, -[OCHfCIiOzlz). 8.példa 2-Amino-9-[ 1,3-bisz(izopropoxi)-propil-2-oximetill-purin (48. sz. vegyület) A) 23 g 2 amino-klór-purint 300 ml hexametildiszilazában szupszendálunk, 4,5 g ammónium-szulfátot adunk hozzá és a reakcióegyenlet nitrogéngázatmosztférában 3 óra hosszat melegítjük 130 ’C-on, v sszafolyatás közben. Ez után a hexametil-diszi lazán feleslegét vákuumban ledesztilláljuk, az olajszerű maradékot 150 ml touolban oldjuk, 19,3 g higany (H)-cianidot adunk hozzá és az elegyet 80 °C hőmérsékleten 10 percig melegítjük. 40 ’C-ra való lehűlés után, keverés közben,nitrogéngáz-atmoszférábtn 45 g 1,3-bisz (izoproxi)-2-klór-metoxi-propán némi touollal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet azután nitrogéngáz-atmoszférában keverés közben 17 óra hosszat melegítjük 80 ’C hőmérsékleten. A toluolt vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot 500 ml diklór-metánban oldjuk, az oldatot 300 ml 30 %-os vizes kálium-jodid oldattal, majd 300 ml 10 %-os vizes kálium-karbonát-oldattal és végül vízzel kirázzuk. Az elkülönített diklór-metános fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk és a kapott olajszerű maradékot etil-acetát és . 9 .5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
