198485. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 6- és 9-helyzetben helyettesített 2-amino-purinok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198485 B 2 olvadó fehér kristályok alakjában. Ugyanez a 14. számú vegyillet előállítható a B) eljárás szerint is az alábbi módon: 23.5 g (0,1 mól) 2,9-diacetil-guanint 27,3 g (0,1 mól + 10 % felesleg) l-izopropoxi-2-acetoxi-metoxi-3-acetoxi-propánnal és 0,2 g 4-toluolszulfonsavval 60 ml vízmentes szulfolánban 60 óra hosszat melegítjük 95 'C hőmérsékleten, keverés közben. A reakcióelegyet lehűlés után 500 ml toluollal hígítjuk, leszűrjük és szilikagélen kromatografáljuk. Diklórmetán és metanol 10:1 térfogatarányú elegyével eluálunk. Az eluátumot bepároljuk, a maradékot [2- acetil-7(9)-(l-izopropoxi-metil-2-acetoxi-etoxi-metil) -guanin izomerelegy] 500 ml cseppfolyós ammónia és 500 ml metanol elegyébe adagoljuk és 12 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Némi aktívszén hozzáadása után az elegyet leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot vízből átkristályosítjuk. Ily módon 9 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 37 %-a) kapunk, 190 *C-on olvadó fehér kristályok alakjában. Kiindulási anyagok C) 1 -Izopropoxi-2-(klór-metoxi)-3-acetoxi-propán 17.6 g (0,1 mól) l-izopropoxi-2-hidroxi-3-acetoxi-propánt formaldehiddel és hidrogén-klorid-gázzal reagáltatunk a 2. példa c) szakaszában leírthoz hasonló módon. így 20 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 90 %-a) kapunk, desztilláció közben bomlékony folyadék alakjában. D) 1 -Izopropoxi-2-hidroxi-3-acetoxi-propán 15,25 g (0,1 mól) l-izopropoxi-2-hidroxi-3-klór-propánt a 2. példa d) szakaszában leírthoz hasonló módon vízmentes kálium-acetáttal reagáltatunk. így 15 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 85 %-a) kapunk, 2,9 kPa nyomáson 128 "C-on forró folyadék alakjában. E) l-Izopropoxi-2-hidroxi-3-klór-propán Ezt a kiindulási anyagként alkalmazott vegyületet a J. Org. Chem. 12, 831 (1947) közleményben leírt módon állítjuk elő epiklórhidrin izopropanollal, tömény kénsav jelenlétében szobahőmérsékleten történő reagáltatása útján. A folyékony termék forráspontja 2,9 kPa nyomáson 89 *C. F) 2,9-Diacetil-guanin Ezt a vegyületet a Bull. Chem. Soc. Jap. 37 (9), 1389. közleményében leírt módon állítjuk elő guanin acetanhidriddel, kevés tömény kénsav jelenlétében, 30 perces visszafolyatás közbeni forralással történő reagáltatása útján; op.: 265 °C. G) 1 -Izopropoxi-2-(acetoxi-metoxi)-3-acetoxi-propán Ezt a vegyületet a fenti C) szakasz szerint előállított l-izopropoxi-2-(klór-metoxi)-3-acetoxi-propánból állítjuk elő, feleslegben levő kálium-acetáttal acetonban, szobahőmérsékleten 12 órai reagáltatás útján, a J. Med. Chem. 26, 759 (1983) közleményben leírthoz hasonló módon. A kapott nyers terméket közvetlenül dolgozzuk fel tovább. 4. példa A) 2-Amino-6-izopropoxi-9-(l-izopropoxi-metil-2- acetoxi-etoxi-metil)-purin (44. sz. vegyület) 19,3 g (0,1 mól) 2-amino-6-izopropoxi-purint és 13,2 g (0,1 mól) ammónium-szulfátot 200 ml hexametil-diszilazánban, nitrogén-atmoszférában 4 óra hosszat melegítünk 130 °C hőmérsékleten. A reakcióelegy lehűlése után a hexametil-diszilazán feleslegét vízsugár-vákuumban ledesztilláljuk, a szilárd maradék alakjában kapott 6-izopropil-2,9-bisz-(trimetil-szilil)-guanint 100 ml toluolban oldjuk, 20 ml trietil-amint adunk hozzá és nitrogén-atmoszférában, keverés közben 24,6 g (0,1 mól + 10 % felesleg) l-izopropoxi-2-(klór-metoxi)-3-acetoxi-propán kevés toluollal készített oldatát csepegtetjük szobahőmérsékleten az elegyhez. A reakcióelegyet azután nitrogén-atmoszférában, keverés közben 12 óra hosszat melegítjük 90 *C hőmérsékleten. A toluolt ezután ledesztilláljuk, a maradékot 200 ml metanolban oldjuk és 20 percig forraljuk az oldatot visszafolyatás közben. A metanolt elpárologtatjuk, a maradékot diklór-metán és metanol 40:1 térfogatarányú elegyében oldjuk és egy szilikagéllel (Matrex LC 60A, a Grace cég készítménye) töltött kromatográfiai oszlopon tisztítjuk. Az eluátumot bepároljuk, az olajos maradékot pedig etil-acetát és ciklohexán 2:1 térfogatarányú elegyével történő elkeverés útján kristályos alakba hozzuk. A kristályokat leszívatással szűrjük, etil-acetát és dietil-éter elegyével mossuk, majd exszikkátorban megszárítjuk. Ily módon 19 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 50 %-a) kapunk, 137 ’C-on olvadó fehér kristályok alakjában. Ez a termék Merckféle Li-Chrosorb Si 60/5 mm adszorbensen történő nagynyomású folyadék-kromatográfiai elemzés szerint 98 % 9-izomert tartalmaz. A kiindulási vegyület előállítása B) 2-Amino-6-izopropoxi-purin Ezt a vegyületet 2-amino-6-klór-purinból állítjuk elő, nátrium-izopropanolban, visszafolyatás közben történő 12 órai forralás útján, a J. Org. Chem. 25, 1573 (1960) közleményben leírthoz hasonló módon. A nagy hozammal kapón vegyület 206 'C-on olvad. 5. példa A) 9-[l ,3-bisz-(izopropoxi)-propil-2-oxi-metil]-guanin (49. sz. vegyület) 36,73 g (0,1 mól) 2,6,9-trisz-(trimetil-szilil)-guanint (nyers termék) 24,7 g (0,1 mól + 10 % felesleg) 1,3 bisz-(izopropoxi)-2-(klór-metoxi)-propánnal, 20 ml trietil-amin jelenlétében, toluolban, 2. példa b) szakaszában leírthoz hasonló módon reagáltatunk. A toluolt azután elpárologtatjuk, a maradékot 200 ml metanolban oldjuk és az oldatot 20 percig forraljuk visszafolyatás közben. A metanolt ezután elpárologtatjuk, a maradékot diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegyében oldjuk és szilikagélen (Matrex LC 60A, a Grace cég készítménye) kromatografáljuk. Az eluátumot bepároljuk, a kristályos maradékot etanolból átkristályosítjuk és így 9,5 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 42 %-a) kapunk, 222 *C-on olvadó fehér kristályok alakjában. Ez a tennék Merck-féle Li-Chrosorb Si 60/50 pm adszorbensen történő nagynyomású folyadék-kromatográfiai elemzés szerint 96 % 9-izomert tartalmaz. A kiindulási vegyületek előállítása B) 1,3-Bisz-(izopropoxi>2-(klór-metoxi)-propán 17,6 g (0,1 mól l,3-bisz-(izopropoxi)-2-hidroxipropánf 3 g (0,1 mól) formaldehiddel és hidrogénklorid-gázzal reagáltatunk 0 ’C és 5 *C közötti hőmérsékleten; a kapott cím szerinti vegyületet nyers termék alakjában dolgozzuk fel tovább. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
