198485. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 6- és 9-helyzetben helyettesített 2-amino-purinok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198485 B 2 A találmány tárgya eljárás új, a 6- és 9-helyzetben helyettesített 2-amino-purinok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Ismeretesek már olyan gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként 2-amino-6-hidroxi-9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-purint [az 1* képletú, a tautomer oxoalakban "aciklovir" néven ismert vegyület] tartalmaznak. Ezek hatásos herpesz-ellenes gyógyszerek (vő.: 72 027 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés). Később olyan vírusos fertőzések elleni gyógyszereket dolgoztak ki, amelyek az (1’) képletú vegyülettől abban különböznek, hogy a hidróxi-etil-csoport étercsoportjával szomszédos még egy további hidroximetil-csoportot tartalmaznak, amelyek tehát glicerinszármazéknak tekinthetők, mi mellett a 6-helyzetű oxigénatom adott esetben kénnel lehet helyettesítve [vö.: J. Med. Chem. 28, 358 (1985)]. Az ilyen vegyületeket azután még annyiban módosították tovább, hogy a hidroxi-metil-csoportot még egy benzilcsoporttal éterezték és a 6-helyzetú oxigénatomot adott esetben iminocsoporttal helyettesítették (vö.: 152 965 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés). A találmány tárgyát olyan vegyületek (és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények) előállítása képezi, amelyek (1) általános képletében R* hidrogén- vagy halogénatomot, hidroxil-, merkapto-, azido-, amíno- vagy Z-R5 általános képlett! csoportot képvisel, ez utóbbiban Z jelentése oxigénatom, R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy trifluor-metil-csoport; Rz jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy 2-5 szénatomos alkenilcsoport adott esetben halogénatommal többszörösen helyettesítve, benzilcsoport vagy pedig -CO-R6 általános képlett! csoport és ebben R6 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; R3 jelentése halogénatom, azido- vagy aminocsoport, vagy -Y-R4 általános képlett! csoport és ebben Y jelentése oxigén- vagy kénatom és R4 jelentése 1-7 szénatomos alkil-, 3-5 szénatomos alkenil- legalább részben halogénezett (1-4 szénatomos)alkil-, 4-6 szénatomos cikloalkil-, fenilvagy fenil-(l-4 szénatomos) alkil-csoport; X jelentése oxigén- vagy kénatom; - azzal a megszorítással, hogy olyan vegyületek, amelyekben R1 jelentése hidroxil- vagy merkaptocsoport és ugyanakkor R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése Y-R4 csoport és ebben Y jelentése oxigénatom, R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport az izopropil- és szekbutilcsoport kivételével, X jelentése a fenti, illetőleg amelyekben R1 jelentése hidroxil- vagy aminocsoport, R2 jelentése benzilcsoport, R3 jelentése Y-R4 csoport és ebben Y jelentése oxigénatom, R4 jelentése benzilcsoport, X jelentése pedig oxigénatom, nem tartoznak az ( ) áha'ános képlet fenti meghatározásának a körébe. A fenti meghatározásnak megfelelő (1) általános képlett! vegyületek R4 ill. R6 csoportjaiban az alkilcsoport előnyösen 3-5 szénatomot, a cikloalkil-csopori pedig különösen 5 vagy 6 szénatomot tartalmaz. Az R4 - R6 szubsztituensek, valamint a fenilgyőrük szubsztituensei, továbbá az R1 és R3, valamint X és Y szubsztituensek illetőleg csoportok egymással egyezőek vagy egymástól különbözőek lehetnek. Az alkil- és alkenil-csoportok, az alkoxicsoportok, valamint a fenil-alkil-csoportok alkilén- részei egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek, a fenil-alkil-csoportok alkilén-részei azonban előnyösen egyenesláncúak lehetnek. Az R1 és R3 szubsztituensek fenti meghatározásában a "halogén" kifejezés fluor-, klór, brómvagy jódatomot jelenthet. AzR1 szubsztituens azonban halogénatomként előnyösen klór- vagy brómatom, az R3 szubsztituens pedig halogénatomként előnyösen fluor- vagy klóratom lehet. Az R3 fenti meghatározásában említett részlegesen fluorozott alkilcsoport például 1-4, előnyösen 2 szénatomot tartalmazhat, mimellett különösen előnyösek a részlegesen fluorozott alkilcsoportok, mint például a -CH2-CF3 csoport. Azokat a vegyületeket, amelyek fenti (1) általános képletében R1 jelentése hidroxil- vagy merkaptocsoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése egyebek között -O-R4, X jelentése oxigén- vagy kénatom és R4 jelentése egyebek között 1-8 szénatomos alkilcsoport, a 145 207 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés 8. igénypontja említi. Ismeretes továbbá ezeknek a vegyületeknek az alkalmazása autoimmun betegségek, mint artritisz, multiplex szklerózis, valamint vírusos fertőzések és rákos megbetegedések elleni gyógyszerek hatóanyagaként. Az idézett bejelentés leírásában az alkilvegyületek sorából közelebbről csak olyanok vannak leírva, amelyek R4 helyén etil-, n-butil-, n-hexil vagy n-oktilcsoportot tartalmaznak. E vegyületek mellett azonban az idézett 145 207 sz. közzétett európai szabadalmi bejentés leírásában főként olyan vegyületek vannak leírva és igényelve, amelyek a 8-helyzetben brómatomot NH2 illetőleg -NHCOR6 csoportot tartalmaznak, ahol R6 1-4 szénatomos alkilcsoportot, aril-, vagy aralkil-csoportot jelenthet. Azokat a vegyületeket amelyek a 8- helyzetben hidrogénatomot tartalmaznak, bár ugyancsak a fent említett hatásokat tulajdonítják nekik, elsősorban a 8-helyzetben helyettesített vegyületek előállítására alkalmas köztitermékekként említik és alkalmazzák [vö.: az idézett leírás 1. reakcióvázlatában a 22(2), 23(2), 24(3), 25(4) és 11(5), valamint a 2. reakcióvázlatban a 34(2), 33(2), 36(3), 37(4) és 35(5) reakciólépéseket]. A vegyületek hatásmódjára vonatkozó farmakológiái adatokat azonban az idézett bejentés sem a 8-helyzetben helyettesített, sem a 8- helyzetben helyettesítetlen vegyületekre vonatkozólag nem közöl. A 145 207 sz. európai. szabadalmi bejentés 1. reakcióvázlata szerint a 22(2) és 23(2)reakciólépésben a védőcsoportként szereplő benzilcsoportot katalitikus hidrogénezéssel hasítják le. Ilyen reakciók azonban alkil-, pl. izopropil-csoporttal nem lehetségesek, minthogy az ott megadott reakciókörülmények között a benzilcsoport toluolként lehasítható ugyan, alifás étercsoportok azonban így nem hasíthatok le. A 145 207 sz. európai szabadalmi bejentésből ismert, 8-helyzetben helyettesített vagy ebben a helyzetben helyettesítetlen vegyületekkel, valamint a Z képletű vegyülettel szemben a találmány szerinti új vegyületek lényegesen nagyobb hatásossággal rendelkeznek. Ez azt jelenti, hogy ugyanolyan vagy még előnyösebb toxikusság mellett a hatóanyagok lénye-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
