198485. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 6- és 9-helyzetben helyettesített 2-amino-purinok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 Hü 198485 B 2 gesen kisebb adagokban alkalmazhatók a kívánt hatás elérésére. Az (1) általános képletű vegyületek a találmány értelmében különböző módszerekkel állíthatók elő, e módszerek alkalmazása során az előállítani kívánt vegyületek R1 szubsztituensének megfelelőén különböző kiindulási anyagok és megfelelő védőcsoportok választhatók. Az előállítási eljárás a) - c) változatait a csatolt rajz szerinti 2. reakcióvázlat szemlélteti; az ottani képletekben HMDS jelentése hexametil-diszilazán, Pyr jelentése piridin, Ac jelentése pedig acetil; azokban a képletekben, ahol R* jelentése -OH, -SH vagy -NH2, a képlet tautormer alakban is megadható lenne, mint az 1. képletsor (2’), (3’) és (6’) képletei. Azokban az esetekben, amikor a reakciókban halogénvegyületeket alkalmazunk, ezek halogénatomjaként előnyösen klóratom szerepelhet, bár adott esetben más halogén-, például brómvegyületek is alkalmazhatók. A kiindulási vegyületként alkalmazott purinszármazékok ismert anyagok és általában kereskedelmi forgalomban is beszerezhetők; így például a 2-amino-6-hidroxi-purin guanin néven is ismert, a 2-amino-6-merkapto-purint és a 2-amino-6-klór-purint a J. Med. Chem. 28 (3), 358 (1985), a 2,6-diamino-purint a Synthesis 11 963 (1984) és a 138 683 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés a 2-amino-purint pedig a 108 285 sz. európai szabadalmi bejelentés leírása ismerteti. A (13) és (14) általános képletű kiindulási vegyületek túlnyomórészt ismertek és ismert módszerekkel (vö.: la. - ld. és 3a. - 3g. példák) állíthatók elő. A) eljárás R1 helyén hidroxilcsoportot (illetőleg a tautomer alakban oxocsoportot) [mint a (2) képletben], aminoill. iminocsoportot — (6) képlet —, hidrogénatomot — (7) képlet - vagy Z-R5 csoportot - (21) általános képlet a 2. reakcióvázlatban — tartalmazó vegyületek esetében célszerűen a (8), (11) és (12) képlet valamelyike szerinti 2,6,9-trisz-(trimetil-szilil)- illetőleg 2,9-bisz-(trimetil-szilil)-2-amino-purint valamely (13) általános képletű halogén-, különösen klórvegyülettel - ahol R2 acilcsoportot képvisel, X és R3 jelentése pedig a fent megadottal egyező - reagáltatunk, majd a trimetil-szilil-védőcsoportokat lehasíthatjuk és így a 9-heIyyetben helyettesített (1) képletű vegyületekhez, vagyis a (15), (19), (20) illetőleg (22) általános képletű vegyületekhez jutunk. Emellett a (13) általános képletű vegyületek közül különösen az X szubsztituenshez alfa-helyzetben álló halogénatomot, különösen klóratomot tartalmazó vegyületek tűnnek ki nagy reaktivitásukkal. A fent említett trimetil-szilil-védócsoport helyett természetesen más olyan trialkil-szilil-védőcsoportok is alkalmazhatók, amelyekben az alkil-csoport például 1-6, előnyösen 1-3 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncű csoport. A találmány szerinti eljárással előállítható (15), (19) és (20) általános képletű vegyületek adott esetben más, az R2 helyén acilcsoport helyett hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületekké is átalakíthatok elszappanosítás útján (vö.: 2. reakcióvázlat). B) eljárás R* helyén hidroxil- illetőleg oxocsoportot - (9) általános képlet -, merkapto- illetőleg tiocsoportot - (10) általános képlet -, amino- illetőleg iminocsoportot - (6a) általános képlet - vagy hidrogénatomot - (7a) általános képlet - tartalmazó vegyületek esetében a megfelelő (9), (10), (6a) illetőleg (7a) általános képletű di- illetőleg triacil-vegyületeket (14) általános képletű reakcióképes acetoxi-vegyületekkel- ahol R2 acilcsoportot képvisel, X és R3 jelentése pedig a fent megadottal egyező - reagáltatunk. Ily módon a 9- helyzetben helyettesített (16), (17), (6b) illetőleg (7b) általános képletű vegyületekhez jutunk. Ezek a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek adott esetben más, R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó általános képletű vegyületekké alakítkatók át elszappanosítás útján. C) eljárás R1 helyén halogén-, különösen klóratomot tartalmazó vegyületek - (5) képlet - esetében ezeket a vegyületeket Ci) valamely (13) általános képletű aktív halogénvegyülettel való reagáltatás útján a megfelelő, 9-helyzetben szubsztituált (18) általános képletű vegyületté alakíthatjuk és ezeket C;>) adott esetben elszappanosítás útján más R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületté alakíthatjuk át, vagy Cj) a más (1) általános képletű vegyületté való alakítás céljából történő elszappanosítás előtt vagy után a halogénatomot más szubsztituensre cserélhetjük ki, például az alábbi módokon: R1 helyén hidroxil- ill. oxocsoportot tartalmazó vegyület előállítása céljából savas elszappanosítással, például vizes sósavval, R1 helyén merkapto- illetőleg tiocsoportot tartalmazó vegyület előállítása céljából kén-hidrogénnel való reagáltatás útján, R1 helyén azidocsoportot tartalmazó vegyület előállítása céljából valamely alkáli-aziddal, R1 helyén amino- illetőleg iminocsoportot tartalmazó vegyület előállítása céljából ammóniával való reagáltatás útján, R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyület előállítása céljából katalitikus dehalogénező hidrogénezéssel, például palládiumos aktívszén-katalizátor jelenlétében, trietil-aminnal, F 1 helyén Z-R5 csoportot — ahol R5 és Z jelentése a fent megadottal egyező - tartalmazó vegyület előállítása céljából valamely alkohollal való reagáltatás útján; a fent említett általános képletekben R2 acilcsoportot vagy adott esetben az elszappanosítás után hidrogénatomot képvisel, R3 és X jelentése pedig egyezik a fentebb megadottal. A C) eljárás különösen előnyösen az R1 helyén hidrogénatomot, hidroxil- vagy aminocsoportot, R2 helyén acil-, különösen acetilcsoportot, X helyén oxigén- vagy kénatomot, R3 és így Y és R4 helyén pedig az 1. igénypontban adott meghatározásnak megfelelő szubsztituenseket tartalmazó vegyületek esetében alkalmazható. A fenti A) - C) eljárásban - amelyek ún. analógia-eljárásoknak tekinthetők - az egyes reakciőlépések az általában szokásos reakciókörülmények között foly-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
