198484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált triazolo [1,5-a]pirimidin származékok előállítására
1 HU 198484 B 2 A főbb alkalmazott tesztek: motililásgátlás [Borsy J., Csányi E., Lázár J.,: Arch. Int. Pharmacodyn 124, 1-2 (1960)]tetracor görcsgátlás [R. Banzinger, D.Hane: Arch. Int. Pharmacodyn, 167, 245-9 (1967)]. A hexobarbital narkózispotencírozó tesztnél a kontrollcsoport alvásidő átlagának 2,5-szeresét meghaladó alvásidejű állatokat tekinthettük pozitív reakciójú egyedeknek, s a így transzformált adatokból ED50 értéket számítottunk. Azokat az (I) általános képlett! vegyületeket - ahol Q2 jelentése hidrogénatom, Qi. X, Y, Z, E és n jelentése a fenti - a megfelelő (II) általános képletű vegyület - ahol Qi jelentése a fenti - és megfelelő (III) általános képletű vegyület - ahol R, Y, Z, E és n jelentése a fenti - elegyének valamely poláros oldószerben, előnyösen n-butanolban vagy ecetsavban 1-20, előnyösen 3-8 órán át történő forralásával állítjuk elő, majd a keletkező terméket, önmagában ismert módon, pl. kristályosítással vagy kicsapással kinyerjük. Amennyiben a termék a reakcióelegyből kiválik, ezt a reakcióelegyből kiszűrjük. Amennyiben a tennék forralás után a reakcióelegyből nem válik ki, ezt a reakcióelegyből feleslegben alkalmazott NIHOH-oIdattal választjuk ki, a kristályosodó terméket kiszűrjük, aprotikus oldószerben, előnyösen dimetil-formamidban oldjuk, majd abból ettől eltérő polaritású, vele elegyedő oldószerrel, előnyösen acetonitrillel kicsapjuk. Azokat az (I általános képletű vegyületeket - ahol Ql, X, Y, Z, E, n jelentése a fenti, és Q2 jelentése csak hidrogénatomtól eltérő lehet - valamely aprotikus oldószerben, előnyösen dimetil- formamidban vagy xilolban vagy ezek keverékében állítjuk elő, oly módon, hogy a megfelelő kiindulási (I) általános képletű vegyületből - ahol Qi, X, Y, Z, E, n jelentése a fenti, és Q2 jelentése hidrogénatom - valamely alkálifémhidriddel, előnyösen nátrium-hidriddel alkálifémsót, előnyösen nátriumsót képezünk, majd ehhez hozzáadjuk a megfelelő (IV) általános képletű vegyületet 4 ahol Q2 és Hal jelentése a fenti -, vagy annak aprotikus oldószenei, előnyösen xilollal készült oldatát, és ezzel 0-90 ’C-on, előnyösen 40 ’C-on, 0,5-20 órán át előnyösen 8 órát reagáltatjuk. A keletkező (I) általános képletű vegyületet - ahol Qi, X, Y, Z, E, n jelentése a fenti, és Q2 jelentése hidrogénatomtól eltérő - a reakcióelegyből valamely önmagában ismert módon, pl. exlrakcióval nyerjük ki. Azokat az (I) általáiros képletű vegyületeket - ahol Qi, Q2, n, X, Y jelentése a fenti és Z vagy E jelentés NCORi csoport — ahol Rí jelentése a fenti - valamely aprotikus oldószerben, előnyösen dimetil-formamidban vagy hexametil-foszfcrsav-triamidban vagy ezek elegyében állítjuk elő. A megfelelő (I) általános képletű vegyület - ahol Qi, Q2, X, Y, és n jelentése a fenti, és Z vagy E jelentése NII csoport - és a megfelelő (V) általános képletű vegyületek - ahol Rí és Hal jelentése a fenti - reakcióját savkötő, előnyösen tríelil-ámin jelenlétében, 25-65 ’C-on, előnyösen 40-50 ’C-on 2-7 órán át, előnyösen 3,5 órán át végezzük, ezután a terméket valamely önmagában ismert módon, pl. kicsapással nyerjük ki. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket - ahol Qi, Q2, n, X, Y jelentése a fenti és Z vagy E jelentése N-C-NR-R2 K csoport - ahol K és R2 jelentése a fenti - valamely megfelelő (I) általános képletű vegyület - ahol Qi, Q2, X, Y, és n jelentése a fenti, és Z vagy E jelentése NH csoport - és valamely (VI) általános képletű vegyület - ahol R2 és K jelentése a fenti reagáltatásával valamely aprotikus oldószerben, előnyösen dimetil-formamidban vagy hexametil-foszforsav-triamidban vagy ezek elegyében állítjuk elő. A reakciót 30-150 ’C-on, előnyösen 140 ’C-on, 6-20 órán át végezzük, majd a terméket valamely önmagában ismert módon, pl. kicsapással nyerjük ki. A (II) általános képletű vegyületek az irodalomból többnyire ismertek vagy egyszerű módon előállíthatók [lásd pl.: J. Heterocyclic. Chem. 19, 1157 (1982) és J. Heterocyclic Chem. 22, 385 (1985)]. A (III) általános képletű vegyületek is általában ismertek az irodalomból, vagy egyszerű módon előállíthatok [lásd pl.: J. Am. Client. Soc. 55 1233 (1933); J. Org. Chem. 6, 507 (1969); vagy J. Am. Chem. Soc. 65, 2458 (1943)]. A (IV) általános képletű vegyületek ismert alkilhalogenidek vagy d’akilamino-alkilhalogenidek. Az (V) általános képletű vegyületek ismert savhalogenidek. A (VI) általános képletű vegyületek ismert izocianátok vagy izotiocionátok. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek - áltól Qi, Q2, X, Y, Z, E és n jelentése a fenti - előállítását anélkül, hogy ezekre korlátoznánk az alábbi példákkal szemléltetjük. 1. példa 2-morfolino-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[4,3-d]-1,2,4-triazolo[l,5-a]-pirimidin-5(10II)-on és 2-morfolino-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[4,3-d]-1,2,4- -tiiazolo[l,5-a]-pirimidin-6(10H)-on előállítása 16,92 g (0,1 mól) 5-amino-3-morfolino-lH-1,2,4- triazolt és 20,77 g (0,1 mól) 3-etoxikarbonil-4-piperidon-hidrokloridot 50 ml ecetsavban 13 órán át fonalunk. A kivált kristályokat szűrjük, 20 ml ecetsavval, majd 200 ml kloroformmal mossuk. A kapott 23,5 g (0,075 mól) 2-morfolino-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[4,3-d]-l,2,4-triazolo[l,5-a]-pirimidin-5(10H)-on -hidrokloridhoz hozzáadjuk 3,00 g (0,075 mól) Na- Oli-nak 250 ml forró metanollal készült oldatát, majd az elegyet 10 percig forraljuk, szűrjük, vízzel, majd acetonnal mossuk. Ily módon 21,00 g (76 %) 2-morfolino-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[4,3-d]-l,2,4-triazolo[l ,5-a]-pirimidin-5(10H)-ont kapunk, op.: 308-310 ’C. Az eredeti reakcióelegy ecetsavas-kloroformos szűrletét vákuumban szárazra pároljuk, majd 100 ml etanolt adunk hozzá, és vákuumban újra szárazra pároljuk. Az így kapott olajos termékhez 40 ml 25 %-os NHjOH-oldatot adunk. A kivált kristályokat szűrjük, vízzel, majd acetonnal mossuk, száradás után forró hexametil-foszfotriamidban oldjuk, majd abból acetonitrillel kicsapjuk. Ily módon 1,94 g (8 %) 2- inorfolino-6,7,8,9-terahidro-pirido[4.3-d]-1,2,4- -triazolo-[l,5-a]-pirimidin-6(10H)-on-hoz jutunk, op.: 350 ’C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
