198483. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azasprio-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198483 B 2 8. példa 8-(benzil-oxi-karbonil)-2-metoxi-2,8-diaza-spiro(4j) dekán-I J-dion (1) 80 °C-on és normál nyomáson 4,56 g 2-(lbenzil-4-karboxi-piperidin-4-il)-ecetsav-hidroklorid 20 ml vízzel készült oldatát palládiumkatalizátor jelenlétében 8 órán át katalitikusán hidrogénezzük, majd a reakció befejeződése után a katalizátort kiszűrjük. A szűrlethez 3,6 g nátrium-hidrogén-kaibonátot és 3 ml benzil-oxi-karbonil-kloridot adunk, majd az ekkor kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 48 ml dietiléterrel extraháljuk, majd a vizes fázis pH-értékét 1 N sósavoldattal 3-ra beállítjuk és a képződött olajos anyagot kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott csapadékot dietil-éterből átkristályosítva 3,8 g mennyiségben 2-[l-(benziloxi-karbonil)-4-kaiboxi-piperidin-4-il]-ecetsavat kapunk 125-127 *C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában. Elemzési eredmények a C16H19NO6 képlet alapján: számított: C %= 59,81, H %= 5,96, N %= 4,36; talált: C %= 59,61, H %= 5,95, N %= 4,56. (2) Az előző lépés szerinti termékből 3,64 g 30 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 2,57 g diciklohexil-karbodiimidet, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután az elegyhez hozzáadunk 0,95 g O-metil-hidroxil-amin-hidrokloridot és 1,56 ml trietil-amint, majd az ekkor kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A képződött csapadékot eltávolítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A visszamaradt olajos anyaghoz 20 ml ecetsavanhidridet és 0,39 g vízmentes nátriumacetátot adunk, majd 100 *C-on 0,5 órán át keverést végzünk. A reakció befejeződése után az oldószert eltávolítjuk, majd a visszamaradt olajat 50 ml etilacetátban feloldjuk. Az így kapott oldatot ezután egymás után telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, 1 N sósavoldattal és vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradt csapadékot dietiléter és petroléter elegyéből átkristályosítva 2,1 g mennyiségben 98 *C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C17H20N2O5 képlet alapján: számított: C %= 61,44, H %= 6,Ól, N %= 8,43; talált: C %= 61,39, H %= 6,10, N %= 8,58. 9. példa 2-metoxi-2,8-diaza-spiro(4j)dekán-lj-dion-hidroklorid 2,0 g 8. példa szerinti terméket feloldunk 30 ml metanol és 10 ml IN sósavoldat elegyében, majd az így kapott reakcióelegyet normál hőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson palládiumkatalizátor jelenlétében 5 órán át katalitikusán hidrogénezzük. A reakció befejeződése után a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A visszamaradt csapadékot etanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítva 1,2 g mennyiségben 265-273 *C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C9H15CIN2O3 képlet alapján: számított: C %= 46,6, H %= 6,44, N %= 11,94; talált: C %= 45,91, H %= 6,46, N %= 12,03. Ez a vegyület előállítható a következő módszerrel is: 3,24 g 3. példa szerinti terméket feloldunk 20 ml vízben, majd 80 *C-on és atmoszférikus nyomáson a kapott oldatot palládiumkatalizátor jelenlétében 5 órán át katalitikusán hidrogénezzük. Ezt követően az oldatot az előzőekben ismertetett módon feldolgozzuk, amikor 2,1 g mennyiségben 265-273 *C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Elémzési eredmények a C9H15CIN2O3 képlet alapján: számított: C %= 46,06, H %= 6,44, N %= 11,94; talált: C %= 46,12, H %= 6,51, N %= 11,78. 10. példa 8-[3-(etoxi-karbonil)-propil]-2-metoxi-2,8-diaza-sp iro(4,5)-dekán-1,3-dion-hidroklorid 1,76 g 9. példa szerinti terméket 50 ml dimetilformamidban szuszpendálunk, majd a kapott szuszpenzióhoz hozzáadunk 0,66 g 60 %-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót, ezután pedig a kapott keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően 1,07 ml 3-bróm-propionsav-etil-észtert adagolunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 r.apon át keverjük. A reakció befejeződése után a képződött csapadékot eltávolítjuk, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagéle.i oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálőszerként kloroform, metanol és víz 14:6:1 térfogatarányú elegyét használva. A terméket tartalmazó oldathoz ezután 3 ml 3,2N dioxános sősavoldatot adunk, majd az oldószert elpárologtatjuk és a visszamaradt csapadékot etanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. így 1,33 g mennyiségben 174-176 *C olvadáspontú fehér kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C15H25CIN2O5 képlet alapján: számított: C %= 51,65, H %= 7,22, N %= 8,03; talált: C %= 51,14, H %= 7,28, N %= 8,19. 11. példa A 10. példában ismertetett módon állíthatók elő a 3. táblázatban felsorolt vegyületek. 12. példa 2-metoxi-8-(metil-karbamoil)-2,8-diaza-spiro(4j)dekán-lj-dion 1,5 g 2-metoxi-2,8-diaza-spiro(4,5)dekán-l,3-dionhidroklorid 20 ml vízzel készült oldatához hozzáadunk 1 ml trietil-amint, majd 1 ml metil-izocianátot, és az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 0,5 órán át keverjük. Ezt követően a vizet csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a maradékot közvetlenül szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálőszerként kloroform, aceton és metanol 10:3:2 térfogatarányú elegyét használva. A terméket tartalmazó oldatot csökkentett nyomáson bepárolva 1,4 g mennyiségben színtelen olajos anyag formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C11H17N3O4 képlet 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
