198483. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azasprio-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198483 B 2 szerére hatnak, éspedig erős specifikus affinitást mutatnak muszkarin acetil-kolin receptorok iránt és erős antiamnéziás hatást fejtenek ki egérben különböző, amnéziát kiváltó hatásokkal szemben. A korábban említett ismert azaspiro-származékokkal és z. jelenleg már mint acetil-kolin antagonistaként kereskedelmi forgalomban kapható hatóanyagokkal összehasonlításban az (I) általános képlehi vegyületek sokkal szelektívebben hatnak a központi idegrendszerben és a perifériális idegrendszerben abban a dózistartományban, amelyben egérnél antiamnéziás hatás jelentkezik (0,03-10 mg/test), ugyanis az (I) általános képletű vegyületek nem hatnak a perifériális idegekre (nem okoznak görcsöket, nyáladzást vagy hasmenést) vagy igen gyenge a hatásuk, ráadásul jelentős hatást fejtenek ki orális beadás esetén. Az (I) általános képletű vegyületek így tehát felhasználhatók az agyi funkcióiéit javító gyógyászati készítmények hatóanyagaként emlősökben beleértve az embert is. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel hatásosan kezelhető vagy megelőzhető megbetegedések közé tartozik az öregkori elmebaj, Alzheimer-kór, Huntington-vituskór, hyperkinesia és mánia. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek beadhatók tehát orálisan vagy parenterálísan emlősöknek, beleértve az embert, különböző gyógyászati készítmények, így például tabletták, granulák, kapszulák, injekciók és kúpok formájában. A különböző megbetegedések és szimptómák típusától függően a beadott mennyiség orális beadás esetén felnőtteknek naponta rendszerint 0,1-500 mg, előnyösen 1-50 mg. A találmányt közelebbről a következő előállítási példákkal és kísérleti példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa 2 -metoxi-8-metil-2,8 -diaza-spiro(4^)dekán-l J - -dion-hidroklorid 60 g 2-[l-metil-4-(etoxi-karbonil)-piperidin-4-iljecetsav-etil-észter 400 ml tömény sósavval készült oldatát 24 órán át 100 'C-on keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot megszárítjuk. Az így kapott 0,47 g 2-(lmetil-4-karboxi-piperidin-4-il)-ecetsav-hidrokloridot feloldjuk 10 ml dimetil-formamidban, majd a kapott oldathoz 0,45 g diciklohexil-karbodiimidet adunk és ezután 1 órán át szobahőmérsékleten keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyhez hozzáadunk 0,17 g O-metil-hidroxil-amin-hidrokloridot és 0,28 ml trietil-amint, majd ezt követően szobahőmérsékleten 30 percen át keverést végzünk. A képződött csapadékot kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradt olajos anyaghoz 8 ml ecetsavhidridet és 420 mg vízmentes nátriumacetátot adunk, majd az így kapott keveréket 100 ’C-on 0,5 órán át keverjük. A reakció befelyeződőse után az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtat- 5 juk, majd a maradékhoz 30 ml acetonitrilt adunk az oldhatatlan anyagok eltávolítása céljából. Ezt követően csökkentett nyomáson az acetonitrilt elpárologtatjuk, majd a kapott maradékhoz 3 ml 1 N sósavoldatot és 20 ml vizet adunk az oldhatatlan anyagok eltá- 10 volítása céljából. A visszamaradó csapadékot etanol és etilacetát elegyéből átkristályosítjuk. így 0,35 g mennyiségben 259 ’C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C10H17CIN2O3 képlet 15 alapján: számított: C %= 48,29, H %= 6,89, N %= 11,26; talált: C %= 48,18, H %= 6,90, N %= 10,97. 2. példa 20 3-metoxi-9-metil-3,9-diaza-spiro(5,5)undekán-2,4- dion-hidroklorid 30 g l-metil-4,4-di(karboxi-metil)-piperidin-etilészter 200 ml tömény sósavval készült oldatát 100 "C-on 24 órán át keverjük, majd az oldószert csök- 25 kentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradéköt szárítjuk. Az így kapott 0,50 g l-metil-4,4-di(karboxi-metil)piperidin-hidrokloridot az 1. példában ismertetett eljárásnak vetjük alá. így 0,23 g mennyiségben 275-284 ’C olvadáspontú színtelen kristályok alak- 30 jában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C11H19CIN2O3 képlet alapján: számított: C %= 50,29, H %= 7,29, N %= 10,66; talált: C %= 50,35, H %= 7,17, N %= 10,57. 35 3. példa 8-benzil-2-metoxi-2,8-diaza-spiro(4J)dekán-lJ-dion-hidroldorid 60 g 2-(l-benzil-4-(etoxi-karbonil)-piperidin-4-il)- 40 ecetsav-etil-észter 400 ml tömény sósavval készült oldatát 100 ’C-on 24 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot szántjuk. Az így kapott 0,94 g 2-(l-benzil-4-karboxi-piperidin-4-il)-ecetsav-hidrokloridot az 45 1. példában ismertetett eljárásnak vetjük alá. így 0,28 g mennyiségben 227-229 'C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C16H21CIN2O3 képlet alapján: 50 számított: C %= 59,17, H %= 6,52, N %= 8,62; talált: C %= 59,21, H %= 6,62, N %= 8,50. 4. példa Az 1-3. példákban ismertetett módon állíthatók 55 elő az 1. táblázatban felsorolt vegyületek. 1. táblázat (IX) általános képletű vegyületek A vegyület sorszáma Módszer száma R2 Y Olvadáspont n CQ Összegképlet Elemzési eredmények számított (talált) C H N 1 1 benzil 0 0 261-263 C16H21CIN2O3 46,06 6,44 11,94 (46,13) (6,65) (12,11) 6
