198481. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolin származékok és ilyeneket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 19848! B 2 1. példa 4-Amino-6,7-dimetoxi-2-[4-(6-etil-5(6H)-oxo-pirido[4J- d]pirimidin-2-il)-piperazino]-kinazolin és savaddíciós sói 600 ml izomail-alkohol oldószerben 24,5 g 4-ami- 5 no-2-klór-6,7- dimetoxi-kinazolint, 27,8 g 6-etil- 5(6H)-oxo-2-piperazino- pirido[4,3-d]pirimidint és 10,8 g trietil-amint forralunk 4 órán keresztül refluxfeltét alatt. Miután hagyjuk, hogy a reakcióelegy lehűljön, a kicsapódott kristályokat leszűrjük. Ezután 10 a kristályokat metanol és diklór-metán elegyéból átkristályosítjuk, így 39,4 g cím szerinti terméket kapunk. Op.: 255-259 C. Kitermelés: 83 %. 15 *H-NMR spektrum (DMSO-dö oldat, 8 ppm): 1,25 (3H, t, J= 7,7 Hz), 3,88 (16H, m), 6,27 (1H, d, J= 8 Hz), 6,79 (1H, s), 7,12 (2H, br.s), 7,44 (1H, s), 7,71 (1H, d, J= 8 Hz), 9,08 (1H, s). Metanol és kloroform elegyében a fenti szabad 20 bázis 33,4 g-ját oldjuk, majd ekvimorális mennyiségben etanolban oldott sósavat adunk hozzá. Ezután a fölöslegben lévó sósavat és oldószert ledesztillálva 36 g hidroklorid-sót kapunk. Op. 273-275 'C. 25 *H-NMR spektrum (DMSO-dö oldat, 8 ppm): 1,22 (3H, t, J= 7 Hz), 3,84 (3H, s), 4,02 (10H, m), 6,22 (1H, d, J= 8 Hz), 7,62 (1H, s), 7,67 (1H, d, J= 8 Hz), 7,68 (1H, s), 8,54 (1H, br.s), 8,90 (1H, br.s), 9,03 (1H, s), 12,42 (1H, br.s). 30 IR spektrum (KBr tabletta, cm'1): 1635, 1620, 1590, 1245. A kővetkező savaddíciós sókat szintén hasonló módon állítjuk elő. op. 0Q 35 Acetát 255-256 Fumarát 242—244 Maleát 242-244 Benzoát 224-226 Citrát 222-226 Tartarát 237-241 Hidrogén-bromid 249-252 Metán-szulfonát 300 Szulfát 278-280 Foszfát 292-295 2. példa 4-Amino-6,7-dimetoxi-2[4-(4-etilamino-5(metoxi-karbonil)- pirimidin-2-il)-piperazino]-kinazolin hidroklorid 20 ml n-butanolban 1,1 g 4-amino-2-klór-6,7-dimetoxi-kinolint és 1,22 g 4-etilamino-5-(metoxi-karbanoil)-2-piperazino-pirimidint (69. referencia példa szerinti vegyület) forralunk refluxfeltét alatt 4 órán keresztül. Miután hagyjuk, hogy a reakcióelegy lehűljön, a kicsapódott kristályokat kiszűijük. Ezután a kristályokat etanollal, majd etil-acetáttal, így 1,8 g cím szerinti terméket kapunk. Kitermelés: 78 %. Op.: 269-270 *C. (bomlik) *H-NMR spektrum (DMSO-dő oldat, 8 ppm): 1,2 (3H, t, J= 7 Hz), 3,78 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,97 (8H, m), 7,43 (1H, s), 7,74 (1H, s), 8,54 (1H, s). 3-80. példa Az 1. vagy 2. példa szerinti eljárást követve az 1. táblázatban felsorolt találmány szerinti vegyületeket állítjuk elő. Az 1. táblázatban az A és B-vel jelölt előállítási eljárások az 1. illetve 2. példa szerinti előállítási eljárásnak felel meg. A táblázatban zárójelben lévő referencia példákra utaló számok azokat a referencia példákat jelölik, amelyekben a megfelelő kiindulási anyagokat állítjuk elő. A (II) és (ül) általános képletű csoportoknál - ahol ennek ellenkezőjére nincs külön utalás - a szaggatott vonal kettős kötést jelent. 1. táblázat (I") általános képletű vegyület Példa- Hét Előállítási Kitermelés Kinyert *H-NMR spektrum, 8 ppm IR spektrum szári mód (referencia (%) forma (cm'1) példa száma) (op. ’C) 3. 4. 5. (II) r2=r3=r4 5=h X= 0 (B) (14) 50 HC1 só 300 CDCI3-CD3OD 3,98 (3H, s), 4,04 (3H, s), 4,08 (8H, m), 6,40 (1H, d, J= 8 Hz), 7,32 (1H, s), 7,34 (1H, s), 7,40 (1H, d, J= 8 Hz), 9,24 (1H, s), KBr tabletta 3425, 3155 1645, 1625, 1578, 1496, 1432, 1250, 1238, 1109, 984 (H) , R2=R3=H r4=-ch3 X=0 B (14) 79 HC1 só 277-278 DMSO-de 3,44 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,05 (8H, m), 6,31 (1H, d, J= 8 Hz), 7,50 (1H, s), 7,76 (1H, s), 7,80 (1H, d, J= 8 Hz), 8,78 (2H, br.s), 9,12 (1H, s) ap , r2=r3=h B (14) 97 HC1 só 269 DMSO-dő 0,89 (3H, t, J= 7 Hz), KBr tabletta 3330, 3180, 22
