198481. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolin származékok és ilyeneket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 19848 IB 2 3,37 (2H, s), 3,54 (2H, s), 3,75 (2H, q, J= 7,2 Hz), 3,83 (4H, t, J= 5,2 Hz), 7,31 (5H, s), 7,89 (1H, s). Hasonlóan, a következő két vegyületet ugyanilyan módon állítjuk elő. 2-(4-Benzil-piperazino)-5,6-dihidro(7H)-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-on Kitermelés: 72 %. Op.: 172-174 'C. 1H-NMR spektrum (CDCb oldat, 8 ppm): 2,50 (4H, m), 3,18 (3H, s), 3,40 (2H, s), 3,54 (2H, s), 3,84 (4H, m), 7,34 (5H, m), 7,90 (1H, s). IR abszorpciós spektrum (KBr tabletta, cm'1): 1735, 1630, 1575, 1520, 1480, 1340, 1245. 2-(4-Benzil-piperazino)-7-izopropil-5,6-dihidro(7 H)-pirrolo [3,4-d]pirimidin-5-on Kitermelés: 36 %. Op.: 125-127 ”C. 'H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, 8 ppm): 1,48 (6H, d, J= 7 Hz), 2,50 (4H, m), 3,36 (2HS s), 3,56 (2H, s), 3,82 (4H, m), 4,62 (1H, sept., J= 7 Hz), 7,33 (5H, m), 7,89 (1H, s). IR abszorpciós spektrum (KBr tabletta, cm"1): 1730, 1620, 1580, 1440, 1220, 1100. 55. referencia példa 7-etil-2-piperidino-5,6-dihidro(7H)-pirrolo[3,4--d]pirimidin-5-on 15 ml etanolhoz 0,12 ml hangyasavat keverünk, majd ebben 0,54 g (1,60 millimól) 2-(4-benzil-piperazino)-7-etil-5,6-dihidro(7H)- pirroIo[3,4-d]pirimidin-5-ont ( 4. referencia példa) oldunk, és környezeti nyomáson 0,1 g 10 %-os palládium-csontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután az elegyet 4,5 órán keresztül refluxfeltét alatt forraltuk, a katalizátort kiszűrjük, és az etanolt csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz vizes nátrium-karbonát oldatot adunk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, így 0,36 g cím szerinti vegyületet kapunk olajos tennék formájában. Kitermelés: 91 %. 1 H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, 8 ppm): 1,27 (3H, t, J= 7,0 Hz), 2,02 (1H, br.s), 2,92 (4H, t, J= 5,2 Hz), 3,40 (2H, s), 3,80 (6H, m), 7,91 (1H, s). A következő vegyületeket hasonló módon állítjuk elő: 7-metil-2-piperidino-5,6-dihidro(7H)-pirrolo[3,4-dJpirimidin-5 -on Kitennelés: 70 %. Op.: 145-147 “C. 1 H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, 8 ppm): 1,86 (1H, br.s), 2,94 (4H, m), 3,21 (3H, s), 3,43 (2H, s), 3,82 (4H, m), 7,93 (1H, s). IR abszorpciós spektrum (KBr tabletta, cm'1): 3340, 1738, 1630, 1580, 1450, 1105. 7-i-propil-2-piperidino-5,6-dihidro(7H)-pirwlo[3,4-d]pirimidin-5-on Kitermelés: 83 %. Op.: 113-115 ‘C. 1 H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, 8 ppm): 1,52 (6H, d, J= 7 Hz), 2,08 (1H, br.s), 2,93 (4H, m), 3,40 (2H, s), 3,80 (4H, m), 4,65 (1H, sept., J= 7 Hz), 7,47 (1H, s), 7,93 (1H, s). IR abszorpciós spektrum (cm*1): 3330, 1725, 1622, 1575, 1440, 1220, 1110. 56. referencia példa 8-Etil-2-piperazino-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-dJpirimidin5-on 2,5 g (11,3 millimól) 8-etil-l-metiltio-5,6,7,8-tetrahidro- pirido[2,3-d]pirimidin-5-ont (melyet a 18600/1968 számú közzétett japán szabadalmi leírás szerint állítottunk elő), 2,93 (34,0 millimól) vízmentes piperazint és 200 ml dimetil-szulfoxidot tartalmazó elegyet 120 °C-on tartunk 3,5 órán keresztül, majd 140 °C hőmérsékleten 6,5 órán keresztül. Ezután a dimetil-szulfoxidot csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium- szulfáton szárítjuk, és bepárolva 3,08 g cím szerinti ‘érmékét kapunk olajos anyag formájában. Kitermelés: 90 %. 'H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, 8 ppm): 1,20 (3H, t, J= 7,2 Hz), 1,77 (1H, s), 2,61 (2H, dd, J= 6,6, 6,7 Hz), 2,90 (4H, m), 3,59 (4H, m), 3,88 (4H, m), 8,59 (1H, s). 57. referencia példa 6.9- Dimetil-2-metiltio-5,6,7,8-tetrahidro(9H)-pirimido[4 fi-e]diazepin-5-on 4,58 ml (43,0 millimól) N, N’-dimetil-etilén-diamint (melyet a J. Am. Chem. Soc., 65, 350 (1943) szerinti módon állítottunk elő), 150 ml etanolt, és 2,51 g nátrium-karbonátot tartalmazó elegyhez 50 ml etanolban oldott 5,0 g (21,5 millimól) 4-klór-2-metiltio- pirimidin-5-karbonsav-etilésztert adunk cseppenként 50 perc alatt. Miután a reakcióelegyet 13 órán át refluxfeltét alatt forraltuk, az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot sxilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítva 3,55 g cím szerinti terméket kapunk. Kitermelés: 69 %. Op.: 153-155 *C. 'H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, 8 ppm): 2,52 (3H, s), 3,13 (3H, s), 3,23 (3H, s), 3,63 (4H, ABqualt.), 8,72 (1H, s). 58. referencia példa 6.9- Dimelil-2-(4-benzil-piperazino)-5,6,7,8- -U’trahidro(9H)- pirimido[4£-e]diazépin-5-on 140-170 °C hőmérsékleten 28 órán keresztül folyamatosan keverjük 1,3 g (5,46 millimól) 6,9-dimetil-2-metiltio-5,6,7,8- tetrahidro(9H)-pirimido[4,5-e] iiazepin-5-on és 4 g (22,69 millimól) 1-benzil-piperazin elegyét. Miután a reakcióelegyet lehűtjük, etil-acetátot adunk a reakcióelegyhez, és az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. Ezután az etil-acetátos oldatot bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítva 0,2 g cím szerinti terméket kapunk vörösesbarna olaj formájában. Kitermelés: 10 %. 1 H-NMR spektrum (CDCI3 oldat, 8 ppm): 2,47 (4H, m), 3,11 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,55 (6H, m), 3,84 (4H, m), 7,32 (5H, m), 8,72 (1H, s). 59. referencia példa ő,9-Dimetil-2-piperazino-5,6,7,8-tetrahidro(9H)-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
